移植粪便，他们的癌症治好了？！

2021年2月，世界顶级期刊《科学》上发表匹兹堡大学医学中心和美国癌症研究所联合发起的粪便菌群移植联合帕博利珠单抗治疗黑色素瘤的Ⅱ期临床研究。

研究者选取对所有疗法（包括化疗、免疫治疗等）均无效的15例患者，将7例免疫治疗后长期生存患者的粪菌移植给无效患者，进行了粪便菌群移植联合免疫治疗；

结果出人意料，本来对免疫治疗无效的患者在接受健康人群粪便菌群移植后，展现了很好的治疗效果：

6位黑色素恶性肿瘤患者表现出病情稳定或出现了抗肿瘤免疫反应，1位患者由于其他原因去世。这是免疫治疗单药和联合治疗都无法达到的效果。

研究成功显示，粪便菌群移植克服了免疫治疗的抗性，借用免疫应答良好的宿主肠菌进行粪菌移植可以产生令人鼓舞的临床疗效。

这样良好的临床疗效不仅展现在黑色素瘤治疗中，还有研究显示在肠癌免疫治疗后也显示出很好的治疗疗效。

结肠炎是免疫治疗最常见的不良反应之一，发生率高达40%

2019年，《自然医学》发表研究，首次报道将健康供体的肠道细菌移植用于免疫治疗而导致的严重结肠炎的患者。

该研究中两例患者接受肠菌移植治疗后，治疗后两周内，首例患者的结肠炎消退；第二名患者在第一次治疗后部分恢复，第二次后完全恢复。

治疗前和治疗后的粪便分析显示，患者的肠道微生物组与治疗后的供体最相似。患者在移植之后明显出现了新的微生物种群，其中包括几种已知具有保护性或减轻炎症性的菌群。

粪便能抗癌？秘密藏在肠道菌群里

粪便移植真的能治病？其实能治病的并不是粪便，而是粪便中的肠道菌群。

肠道不仅是人体的重要的消化器官，同时也是最大的免疫器官，而肠道微生物群落定居于人体肠道之中。 一个健康人的肠道内约超过1000种菌，总数达到100万亿左右。肠道菌群参与维持肠道的正常生理功能和机体免疫功能。 正常情况下，它们与人类和平共处。在某些异常情况（比如免疫异常，大量抗生素使用，肿瘤等等）下，体内平衡遭到严重破坏，就会导致菌群失调。 肠道菌群的失调会引起或加重某些疾病，这些疾病叫做“肠道菌群紊乱相关性疾病”。

而更为重要的是，人体肠道菌群失衡对肿瘤发生、药物治疗起重要作用。

研究发现，肠道菌群紊乱的小鼠使用抗肿瘤免疫治疗及化疗药物，药物的效果明显降低，而只有通过肠道细菌激活炎症反应后抗肿瘤药物才能够最大地发挥效应。

基于此，将健康个体粪便中的微生物群移植到患者胃肠道内，重建新的肠道菌群，实现肠道疾病、癌症等疾病的治疗，将大有所为。

肠菌移植 竟是起源于中医？！

肠菌移植的历史，可以追溯到公元4世纪：《肘后备急方》有用人粪清治疗食物中毒、腹泻、发热并濒临死亡的患者的记载——“饮粪汁一升，即活”；

16世纪，李时珍《本草纲目》记录了多种粪便治疗疾病的药方；

20世纪，首次报道粪便灌肠用于重度伪膜性结肠炎患者；康白教授肠菌移植治疗腹泻。Bennet等在The Lancer上首次报道肠菌移植治疗溃疡性结肠炎；

2013年，肠菌移植首次写入了美国复发性艰难梭菌的治疗指南；Science和TIME将肠菌移植评为2013年生物医学的十大突破之一。

2018年，肠菌移植正式写入中华医学学会消化病学分会《炎症性肠病诊断与治疗专家共识意见》。

2019年，国家《生物医学新技术临床应用管理条例（征求意见稿）》将肠菌移植列为中低风险生物医学新技术。

2020年和2021年，肠菌移植治疗癌症成为研究热点，越来越多的研究证据支撑了粪菌移植在肿瘤治疗中的应用价值。

肠道菌群，可针对多癌种发挥作用

除了上文提到黑色素瘤和结肠癌的案例，肠菌移植在各癌种中都具有很好的临床应用价值：

1.肺癌：法国的Guido Kroemer教授与Laurence Zitvogel 教授的团队发现，当患者使用抗生素后，PD-1/L1药物的治疗效果就变得很差。

通过对肺癌和肾癌患者的取样分析，研究人员发现无法从免疫疗法中受益的患者，体内缺乏名为Akkermansia muciniphila 的细菌。

随后，研究者利用粪便移植的方法在小鼠身上做实验证明了这种细菌的益处，从而清楚地支持了肠道微生物对于PD1免疫疗法的重要性。

2.乳腺癌：2021年 1 月 6 日，Cancer Discovery 发表研究[4]显示，在小鼠模型中，一种通常与结肠炎和结肠癌有关的微生物 —— 产肠毒素脆弱拟杆菌 (ETBF) 可以在乳腺和肠道定殖。

这类微生物可以迅速诱导乳腺上皮增生，并促进乳腺癌的发生和转移进程。研究提示，通过调节菌群可以一定程度阻止乳腺癌的发生。

3.肝细胞癌：肠-肝轴指肠道(包括其中的微生物)与肝脏两者的相互作用。这种相互作用通过血行途径，将肠道中的物质通过门静脉带到肝中，而肠菌移植可改善晚期肝硬化患者抗生素引起的微生物失调。

此外，肠菌移植可提高晚期肝硬化患者的认知能力，改善生活质量。鉴于治疗慢性肝病的成功，肠菌移植对肝癌患者的益处值得关注。

4.胰腺癌：胰腺癌的预后不佳与梭杆菌相关，提示口腔微生物群有可能作为胰腺癌的无创性和特异性临床诊断标志。

胰腺导管腺癌患者粪菌可加速无菌小鼠的肿瘤进展，表明基于微生物群的方案可能有助于胰腺癌的治疗。

5.胃癌：胃癌的发生与幽门螺杆菌、胃肠链球菌等细菌密切相关。幽门螺杆菌1型致癌株表达细胞毒素相关基因A（CagA）蛋白并直接注入宿主细胞质，调节β-catenin信号通路以驱动胃癌发生。提示肠菌移植在胃癌治疗中具有巨大的应用潜力。

肠菌移植：让健康可以共享

肠道菌群移植，也称粪便移植或粪菌移植。

主要是通过从健康人的粪便中分离有益的微生物，通过引入健康的微生物群落来重置患者失调的肠道菌群，使其恢复健康或达到治疗疾病的目的。 移植步骤包括：

 1.提取健康人群贡献的一份粪便样本； 

2.将粪便样本进行粪菌分离、提纯处理后，得到肠菌悬液 

3.将获得并处理好的肠菌悬液，通过鼻肠管等方式移植到患者体内。 

看似简单的操作，但实际上并不简单，比如供体的挑选。一份合格的样本各方面都要完美，要经过层层的筛选，就像选一名飞行员一样，精益求精。 贡献者要经过问卷筛查、当面筛查、医学检验筛查，甚至还有心理筛查等，从身体到心理都要做好全面的评估才能“入门”。 这还不算完，最后还要经过定期的监控筛查，患者在筛查期间若出现不良的生活习惯，都可能造成样本不合格。

击败癌症，未来可期

2011年，肠道菌群被美国《时代周刊》评选十大医学突破之一。随后几年，肠道菌群和微生物组学（microbiome）在生物医学领域掀起了一场又一场研究热潮。

科学家已经将肠道菌群的组成与几十种似乎无关的疾病联系起来，从抑郁症到肥胖症。

在癌症和免疫疾病等领域，调整肠道微生物组来提高疗效更是热门研究方向，多篇研究证实肠菌移植的确有助于肿瘤治疗的进行。

参考文献：

1. Davar D, Dzutsev AK et al. Fecal microbiota transplant overcomes resistance to anti-PD-1 therapy in melanoma patients. Science. 2021 Feb 5;371(6529):595-602. doi: 10.1126/science.abf3363. PMID: 33542131.

2. Yinghong Wang et al. Fecal microbiota transplantation for refractory immune checkpoint inhibitor-associated colitis, Nature Medicine (2018). DOI: 10.1038/s41591-018-0238-9

3. Sabus A et al， Fecal Microbiota Transplantation for Treatment of Severe Clostridioides difficile Colitis in a Pediatric Patient With Non-Hodgkin Lymphoma. J Pediatr Hematol Oncol. 2020 Dec 2. doi: 10.1097/MPH.0000000000002023. Epub ahead of print. PMID: 33273413.

4. Parida S et al. A Procarcinogenic Colon Microbe Promotes Breast Tumorigenesis and Metastatic Progression and Concomitantly Activates Notch and β-Catenin Axes. Cancer Discov. 2021 Jan 6. doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-0537. Epub ahead of print. PMID: 33408241.

5.Matsuoka K et al Fecal microbiota transplantation for gastrointestinal diseases. Keio J Med. 2014;63(4):69-74. doi: 10.2302/kjm.2014-0006-RE. Epub 2014 Dec 15. PMID: 25500625.