NEJM 综述：不断上升的早发性结直肠癌发病率！

根据CA Cancer J Clin 的发布的GLOBOCAN 2020 全球癌症负担报告显示，结直肠癌（10.0%）是继乳腺癌（11.7%），肺癌（11.4%）之后，位居全球癌症新发病例第三位，因结直肠癌（9.4%）死亡人数也仅排在肺癌（18%）之后，排在第二位。

同时，在所有新诊断出的结直肠癌中，早发性结直肠癌病例（50岁之前诊断为结直肠癌）约占10%，且这部分患者结直肠癌相关死亡率在过去10年呈增加趋势。

《新英格兰医学杂志》（NEJM） 上月发表综述 《不断上升的早发性结直肠癌发病率》 ，讨论了早发性结直肠癌的临床表型、流行病学、基因检测、分子表型、筛查以及解决发病率增加的策略。 过去几十年间，美国和其他高收入国家的早发性结直肠癌病例出现了惊人增长（图1），而且死亡率也在增加。这一趋势与过去20年间美国和其他高收入国家晚发性结直肠癌发病率和死亡率的稳步下降形成鲜明对比。 两者相结合，结直肠癌诊断时的中位年龄已经从21世纪初的72岁变成目前的66岁。 今后10年间， 估计25%的直肠癌和10%～12%的结肠癌将在50岁以下的人群中诊断出。

图1. 根据年龄和性别绘制的美国结直肠癌发病率（1995—2016年）和死亡率（1970—2017年）趋势

尽管早发性结直肠癌患者比晚发性结直肠癌患者更有可能患遗传性综合征，但大多数病例是散发性的，并无明确病因。 这篇综述讨论了关于早发性结直肠癌表型和诊断的现有证据，以及解决发病率增加的策略。

临床表型

早发性结直肠癌的临床特征不同于晚发性结直肠癌。早发性结直肠癌最常见于直肠，其次是远端结肠；超过70%的早发性结直肠癌在患者就诊时位于左侧结肠。 相比之下，晚发性结直肠癌（50岁或之后诊断为结直肠癌）在近端结肠和远端结直肠的发生率相似。总体而言， 男性结直肠癌发病率比女性高30% ；而直肠癌发病率的性别差异比结肠癌更明显。 包括监测、流行病学和最终结果（Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER）数据库分析在内的早期研究提示，在早发性结直肠癌患者（尤其是40岁以下患者）中，低分化癌和印戒细胞癌的发病率高于晚发性结直肠癌患者。 最近的论文指出，早发性结直肠癌比晚发性癌症更有可能表现出高频微卫星不稳定性（MSI-H），而这与肿瘤低分化密切相关。在早发性结直肠癌患者中，MSI-H肿瘤更常见的原因是DNA错配修复（MMR）基因的生殖细胞系突变，而不是MLH1 MMR基因的表观遗传失活，后者更常见于晚发性结直肠癌患者中的散发性MSI-H肿瘤。 早发性结直肠癌患者确诊时的疾病分期可能比晚发性结直肠癌患者更晚（TNM Ⅲ期或Ⅳ期），这一点在纳入大规模人群队列的研究中得到证实。这一发现可能在一定程度上反映出筛查使50岁或以上患者确诊时的分期降低。就诊时处于更晚期很可能是由于与老年患者相比，早发性结直肠癌患者的症状持续时间更长，以及诊断延误更严重（延误7～9个月）。

流行病学

在美国，早发性结直肠癌的年龄校正发病率在1988—2015年从每10万人中7.9例上升至12.9例，升幅63%。所有发达国家的早发性结直肠癌发病率都在稳步上升，这提示这些地区的类似危险因素和暴露是主要原因。 约50年前， 饮食开始发生变化，红肉和加工肉，以及精制谷物和加工糖的摄入量增加。 可调整的危险因素按照相对危险度从高到低排列如下：西方饮食模式、吸烟（当前吸烟 vs. 从未吸烟）、摄入红肉和加工肉，以及超重和肥胖体型。不同于精制谷物相， 全谷物已被证明有助于预防结直肠癌， 而水果和蔬菜的预防作用相对较弱且不一致。含糖饮料摄入量增加与早发性结直肠癌的风险增加相关。 增加体力活动已被证明可降低结直肠癌风险， 而久坐与早发结直肠癌风险增加相关。 有研究发现，肥胖与早发性结直肠癌发病率和相关死亡率增加相关。然而，也有其他研究获得了矛盾的结果。 虽然尚未发现导致全球早发性结直肠癌增加的首要或主要危险因素，但可能是由多种危险因素所导致的，包括持续几十年，可能改变肠道微生物群的生活方式和环境暴露（图2）。大量证据表明肠道微生物群与结直肠癌相关。肠道微生物与宿主免疫系统相互作用，并且可影响抗肿瘤免疫应答。与健康人相比，结直肠癌患者的细菌多样性降低。

图2. 影响结直肠癌风险的因素

生殖细胞系遗传学、性别、饮食、其他生活方式及健康状况在患者一生中与肠道微生物群相互作用，并影响结直肠癌的风险。 饮食影响肠道微生物群的构成，西式饮食和肥胖可导致肠道微生物失调和慢性肠道炎症，进而促进结直肠肿瘤发生（图2）。结直肠癌与生成短链脂肪酸的肠道细菌减少相关，而短链脂肪酸可保持肠道免疫稳态。 植物性饮食可促进有益且具有抗炎作用的肠道微生物， 而西式饮食可促进有害微生物，进而导致黏膜炎症和结直肠癌肿瘤风险增加。 除饮食和生活方式对微生物群的影响之外，肠道微生物也介导饮食的影响，并影响宿主代谢，导致免疫、遗传和表观遗传后果。众所周知，抗生素可显著改变肠道微生物群，长期用药可能是早发性结直肠癌的危险因素。 有必要将生命早期暴露作为早发性结直肠癌的潜在危险因素进行研究。来自大规模前瞻性队列研究的数据有助于我们分析生命早期暴露与癌症风险的关系。正在进行中的护士健康研究3、结肠癌家族登记队列研究（Colon Cancer Family Registry Cohort）和结直肠癌汇集项目（Colorectal Cancer Pooling Project）都在进行这方面研究。

基因检测

近30%早发性结直肠癌患者有家族史，即至少一名一级亲属患这一癌症。人群数据表明遗传性结直肠癌的总患病率为3%～5%，其中林奇综合征最为常见。 大多数林奇综合征患者未得到诊断，他们不知晓自己患癌症的风险高。林奇综合征的病因是MMR基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2或EPCAM）的生殖细胞系突变导致DNA错配修复缺陷（dMMR）和MSI-H。 现行指南建议对所有新诊断的结直肠癌进行MMR和MSI检测，以便检出林奇综合征。 上述检测在转移性结直肠癌患者中也具有重要的治疗意义，因为dMMR或MSI-H患者适合接受免疫检查点抑制剂一线治疗。然而，大多数早发性结直肠癌属于散发性，原因并非癌症风险基因的生殖细胞系突变。 高外显率癌症易感基因的突变率在50岁以下患者中相对高（图3）。生殖细胞系多基因检测显示，在早发性结直肠癌患者中，生殖细胞系致病变异率（16%～25%）是在未经选择的结直肠癌患者中的近2倍。

图3. 早发性结直肠癌（CRC）患者的致病生殖细胞系变异率

图中给出了早发性CRC（左图）和所有年龄组CRC（右图）的致病生殖细胞系变异率比较。高外显率基因APC和MUTYH的生殖细胞系变异导致结肠息肉病综合征。

一些肿瘤表现出dMMR或MSI-H，但无法确定生殖细胞系突变。肿瘤测序对于这些所谓的林奇样肿瘤有用，因为其中许多病例有双重体细胞MMR突变，或者一个体细胞突变伴另一个等位基因的杂合性缺失。一些研究表明，约1/6的早发性结直肠癌患者携带致病生殖细胞系变异，而且这些变异有一半发生于与林奇综合征相关的MMR基因（见下表）。

在携带致病生殖细胞系变异的患者中，仅一半报告结直肠癌家族史（至少一名一级亲属患这一癌症）。鉴于这一发现和临床标准有限的灵敏度，美洲遗传性胃肠癌协作组的立场 声明建议，对于所有50岁以下的结直肠癌患者，采用生殖细胞系多基因面板，通过二代测序进行基因检测。 同样，美国国家综合癌症网络建议为所有早发性结直肠癌患者提供遗传风险咨询和评估。通过二代测序进行的生殖细胞系检测至少应包括MMR基因，以及在新发结直肠癌中的总占比较低，但 与携带者患癌风险增加相关的6个基因（APC、MUTYH、BMPR1A、SMAD4、PTEN和STK11）。 这6个基因可引起各种形式的息肉病。 随着多基因检测的广泛应用，我们在越来越多不符合林奇综合征临床诊断标准的人中检测出林奇突变。与林奇综合征相比，遗传性结肠息肉病综合征不太常见，其中家族性腺瘤性息肉病（由生殖细胞系APC突变引起）最为常见，而MUTYH相关息肉病（由双等位基因MUTYH致病变异引起）也与结直肠癌风险增加相关（图3）。 可以在遗传咨询中讨论遗传检测及其结果，咨询中还可讨论保险范围、免受基因歧视、心理社会问题，以及患者检出致病变异后对其亲属的影响，因为对有风险的亲属进行级联检测有助于避免新的癌症诊断。

分子表型

结直肠癌是分子异质性肿瘤，而且虽然不同年龄组的分子改变相对相似，但也发现了一些差异。在早发性结直肠癌中，在基于人群的患者系列中，MSI-H频率为17.0%，医疗机构队列中的MSI-H频率范围为8.1%～26.0%。较年轻患者中的大多数MSI-H结直肠癌是由林奇综合征引起的，而晚发性结直肠癌包含较多由MLH1高甲基化和频发BRAF V600E突变引起的散发MSI-H肿瘤。 除受到单基因改变和基因-环境相互作用的影响之外，癌症风险还受到多基因效应的影响。国际联盟对病例对照研究和队列研究数据进行的分析包含超过50,000例结直肠癌患者，其中超过12,000人患早发性结直肠癌，该研究基于95个全基因组单核苷酸多态性确定了一项多基因风险评分。与评分位于最低四分位数的患者相比，评分位于最高四分位数的患者患早发性结直肠癌的风险增加至3.7倍，而且该评分提供的早发性结直肠癌信息多于晚发性结直肠癌信息，尤其是在无结直肠癌家族史的情况下。

预后

早发性结直肠癌患者往往就诊时已经是晚期 ，而这与死亡率增加相关。较年轻患者更有可能接受术后（即辅助）化疗和多药治疗方案。研究者对近期6项辅助化疗临床试验中的Ⅱ期或Ⅲ期结肠癌患者的数据进行了汇总，结果发现早发性结直肠癌患者和晚发性结直肠癌患者的生存期相似。早发性结直肠癌患者有更多转移性区域淋巴结，但他们显然更有可能完成计划的治疗并接受大剂量强化治疗。这些数据提示，早发性结直肠癌患者结局较差的原因似乎主要是诊断时已经处于较晚期。

筛查

尽早检出疾病可大大降低死亡率。尽管50岁或50岁以上人群接受结直肠癌筛查的益处已经明确，但美国只有68.8%的符合条件人群接受上述筛查。其中的阻碍包括对筛查的益处缺乏了解，缺乏获得医护人员或筛查建议的途径，以及不愿意接受筛查。筛查率在医疗保险不足的人群、低收入人群及少数族裔人群中较低。 结直肠癌风险一般的人群有多种筛查方案可供选择，包括粪便免疫组化检测（FIT）、粪便/血液 DNA检测、结肠镜检查、单独应用乙状结肠镜检查或结合FIT，以及愈创木脂测试。 侵入性最高的方案结肠镜检查仍然是结直肠癌筛查的标准方案，它具有可切除癌前息肉这一额外益处。提倡医患双方共同决策，选出患者最愿意接受的筛查。 不久之前，在美国和其他大多数国家，对于结直肠癌风险一般的人群，建议的首次筛查年龄为50岁。鉴于年轻成人的结直肠癌发病率不断上升，美国预防服务工作组（Preventive Services Task Force）更新了其于2016年提出的建议，如今以中等确定性得出结论，45～49岁人群接受结直肠癌筛查具有小幅净获益，而50～75岁人群接受筛查具有明显净获益。与此类似，2018年，美国癌症学会（ACS）将建议开始接受结直肠癌筛查的年龄从50岁降至45岁，其依据是建模数据提示，在45岁开始接受筛查与预测增加的寿命较多相关，并且与更好地平衡筛查负担和获益相关。此外，ACS工作组考虑了SEER数据库中的经验数据，这些数据提示，与从50岁开始接受筛查相比， 从45岁开始接受筛查可以避免更多的过早死亡。 然而，目前尚无任何研究证实结直肠癌筛查对于45～49岁人群的效果。 关于是否降低开始接受筛查的年龄，一直存在争议，因为与早发性结直肠癌病例较大的相对增幅对应的是发病率较小的绝对增幅。约一半的早发性结直肠癌患者是在45岁之前得到诊断，降低开始接受筛查的年龄不会对其造成影响。此外，接受结直肠癌筛查的人数增加将需要增加筛查资源，并对筛查能力提出更高要求，这可能会减少老年人获得筛查的机会，而他们才是更有可能从筛查中获益的人群。降低开始接受筛查的年龄也可能对边缘化人群产生尤其大的影响，因为他们接受筛查的可能性本来已经比较低。 建议采用个体化方法，根据家族史决定开始接受结直肠癌筛查的年龄。 根据这一方法，如果一个人有一名一级亲属在60岁之前被诊断为结直肠癌或晚期腺瘤，或者有两名一级亲属在任何年龄被诊断为结直肠癌或晚期腺瘤，则 建议其从40岁开始接受筛查，或者比亲属的最早确诊年龄提前10年开始接受筛查。 在40～49岁的早发性结直肠癌患者中，25%符合早期接受筛查的家族史标准。假如对符合这些标准的患者进行了早期筛查，他们的癌症有可能更早诊断出或在发生恶变前诊断出。令人遗憾的是，许多患者对其家族史缺乏详细了解，原因通常是家庭内部沟通不畅，而且医师通常也没有询问这些信息。

减少早发性结直肠癌的策略

对于年轻成人以及风险一般的50岁及50岁以上成人，我们必须解决导致其无法遵循结直肠癌筛查指南的挑战和障碍。要提高人群对筛查指南的依从性，最重要的因素是医师的建议。初级保健医师应根据患者偏好提出个体化筛查建议，包括非侵入性的粪便检查。采集和更新家族史数据对于识别高危患者非常重要，之后可以对这些患者运用个体化筛查指南。对林奇综合征患者进行结直肠癌普遍检测是向前迈进的重要一步，对所有早发性结直肠癌患者提出生殖细胞系多基因检测亦是如此。一种新的筛查方法是评估血浆中的循环肿瘤DNA，从而检测早期结直肠癌。如果该方法在临床试验中获得成功，它有可能提高筛查率。 医疗可及性问题必须解决；许多年轻成人，尤其是男性，并无初级保健医师。我们需要 开展教育活动来提高公众对早发性结直肠癌的认识 ，并将早发性结直肠癌不断升高的发病率告知初级保健医师。 经验表明，明星为预防癌症代言可明显影响公众的认识和参与度，其中包括结肠癌筛查。 正在进行中的前瞻性队列研究将评估生命早期暴露，并且有可能评估生物样本，从而帮助我们认识癌症的发生机制。由于结直肠癌的发生过程持续10年以上，因此我们需要在未来的研究中阐明，在肿瘤发生之前，环境因素如何通过改变肠道微生物构成和功能来影响癌症风险。

结论

早发性结直肠癌发病率预计将稳步上升，到2030年将增加1倍以上。较年轻患者存在诊断延误和就诊时已是晚期的问题，这凸显出公众和医护人员需要增强对这一疾病的认识。患者教育是推动筛查获益、克服筛查障碍和提高筛查指南依从性的关键因素。我们需要根据风险特征制定更具针对性的预防和筛查策略。重点是散发性疾病，因为遗传综合征在早发性结直肠癌病例中所占的比例最多25%，其中林奇综合征最为常见。 用于生殖细胞系检测的多基因面板有可能在临床实践中提高遗传综合征的检出率。 尽管早发性结直肠癌发病率增加的具体原因仍不清楚，但正在进行中的大规模队列研究和国际联盟的目的是确定与发生早发性结直肠癌最为相关的生命早期暴露。数据提示，早发性和晚发性结直肠癌的危险因素有大量重叠，包括西式饮食，这一饮食可改变肠道微生物的构成，导致菌群失调和慢性炎症。有必要针对青少年的不良饮食习惯、肥胖和缺乏运动采取公共卫生措施。更健康的饮食，尤其是植物性饮食，可促进更为有益的肠道微生物群，并且有可能降低结直肠癌风险。我们还必须解决早发性结直肠癌造成的后果，包括心理社会层面的挑战和健康相关生活质量下降。

参考文献：

Sinicrope FA. Increasing incidence of early-onset colorectal cancer. N Engl J Med 2022; 386:1547-1558.