目前关于肾结石形成的理论，包括由尿液中溶解盐的过饱和水平驱动的物理化学途径、管内晶体粘附和草酸钙肾结石形成和生长的兰德尔斑块理论。关于这些理论的文献中存在很多混乱。特别是，通常认为 Randall 斑块以某种方式与晶体粘附到肾小管上皮细胞有关。然而，Randall 在他最初的理论中没有提出晶体的这种粘附性，而最近在人类结石患者中收集的数据支持了 Randall 的想法。因此，我们现在需要将人类结石的形成考虑不止一类：某些类型的结石的形成显然涉及晶体粘附在肾小管的管腔表面，但兰德尔斑块上的结石形成不涉及晶体与上皮细胞的粘附。最后，有些结石可能在没有 Randall 斑块的情况下形成，也可能没有晶体粘附作为结石形成的基本机制。

为了更好地理解结石形成的这三种主要潜在途径，我们制作了一个插图（图 1）。1) 描绘了沿肾单位/肾盂的初始矿化部位，以及每条通路的发育结石的最终位置。这三个途径被标记：“自由粒子”结石形成、栓塞性结石形成（有时称为“固定粒子”模型）和Randall 斑块。在这篇简短的论文中，我们将把我们的讨论限制在兰德尔斑块假说上，并且仅简要介绍其他两个理论。为了对兰德尔的斑块假说提供历史视角，我们将从回顾他的原始观察开始，然后将它们与我们自己最近的发现联系起来。

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图。1肾结石形成模型（详见正文）。

兰德尔的观察

Randall 在他自己的结石病临床实践中从临床观察中推断出：（1）在原发性肾结石形成之前必须有一个起始病变，并且（2）观察这种病变起始于肾乳头。正是从这些看似不言而喻的事实作为指导， Randall首先研究了 265 块天自然排出的结石，以寻找壁挂附着点的存在。在他检查的 265 枚结石中，有 106 块或 40% 的结石表面有一个可见的附着点刻面，该刻面的颜色与其他结石的颜色不同。在他看来，这一发现有力地支持了他最初的假设，即结石形成需要起始病变。因此，Randall决定通过检查人体肾脏来获得直接证据来检验他的假设，尤其是肾乳头，作为壁挂附着点的证据。使用手持镜头，壁挂附着点 [图4 ] 检查了尸检时获得的 1,154 对肾脏，发现 227 人（19.6%）的肾乳头上有钙沉积物，其中 65 人发现了原发性肾结石。从他的目测来看，乳头状病变呈乳白色，位于尿路上皮下方。这种病变部位的组织学检查显示钙盐沉积，称为Randall斑块或 1 型乳头状病变，位于肾单位节段附近的乳头间质组织中（图 2）。1c）。这些沉积物的化学分析表明矿物成分是磷酸钙。在肾单位管腔中没有发现作为管内栓塞的沉积物，也没有任何炎症迹象。

Randall 还发现了覆盖间质斑块区域的黑色物质（一枚小结石）。在两个案例中，Randall发现结石嵌入斑块内，构成复合体，并对标本进行切片以进行光学显微镜分析。结石（黑色物质）与间质斑块是连续的，没有证据表明两个矿物位点之间存在尿路上皮覆盖或屏障。结石的矿物分析检测到草酸钙，而间质斑块材料由磷酸钙组成。因此，Randall 认为结石的形成始于磷酸钙在肾乳头间质组织中的沉积。这种病变虽然埋藏在肾乳头中，但最终会失去其上皮覆盖物而浸入肾盏尿液中。通过充当“异物”，暴露的斑块材料成为不同的尿盐可以在其上结晶形成新的（表面）结石（图 1c）。

最近对兰德尔斑块的观察

最近的研究，包括内窥镜检查和结石形成患者的活检，支持 Randall 的假设作为某些类型结石患者结石的基础，特别是特发性草酸钙结石患者 (ICSF)。然而，这些研究也表明，其他类型的结石病与集合管的管内堵塞有关，无论是否存在 Randall 斑块。这些对特征明确的患者群体中结石病的实际病理生理学的调查表明，“结石病”——暗示它是一种单一的疾病——可能用词不当，并且有几种不同的病理学会导致尿路结石的形成。虽然他们的总数仍未确定）。

迄今为止，已经描述了八种不同的结石形成组：ICSF、透钙结石（水合磷酸钙）、肥胖的肠道旁路、胱氨酸尿症、远端肾小管酸中毒、回肠造口术、小肠切除术和甲状旁腺功能亢进；还检查了另外一组非结石患者。与 Randall 的观察结果密切匹配的是 ICSF 组，并且只有这个组。迄今为止，据报道使用各种固定技术对 30 名 ICSF 个体进行了活检。ICSF 患者肾乳头的数字内窥镜检查清楚地显示出不规则的白色区域，通常靠近乳头尖端，在大多数（如果不是全部）乳头上；这些是 Randall 用手晶状体观察到的沉积物，称为 1 型乳头状病变。从这些部位获得的活组织检查的光学显微镜检查显示不同数量的尿路上皮下沉积物（斑块）严格位于乳头间质中，而从未位于管腔中。在这些患者中没有发现任何细胞损伤或炎症反应的证据。

通过检查斑块有限的区域，沉积物似乎起源于 Henle 细肢的基底膜材料，然后在间隙空间中发展并沿其扩散，在那里它们积聚形成大的晶体岛漂浮在有机基质材料的“海洋”中。基底膜内的沉积物呈现为单层球体，具有不同数量的浅色（晶体）和深色（基质）环或层 - 就像树的环一样 - 含有多种蛋白质（骨桥蛋白、间质链的重链α-胰蛋白酶）。

与 Randall 一样，最近的一项研究报告了一些附着在间质斑块部位的小结石，并且成功地对这些结石材料进行了完整的取样，连同其支撑间质斑块材料。对这些样品的电子显微镜分析显示，由于尿路上皮细胞的损失，存在从间质延伸到实际结石的连续结晶材料，具有折叠的多层带，在裸露斑块和尿液间形成外边界，通常是覆盖乳头的间质组织。多层带由与有机基质与晶体交替的层组成，直到结晶从基质中逸出并继续形成结石。多层带中的磷酸钙是无定形的；新形成新结石底部的带状层上的连续层，变成生物磷灰石，而结石首先以草酸钙与磷灰石混合的形式出现，最终只有草酸钙。这些观察结果表明，暴露于尿液的原始间质斑块被尿液来源的基质分子和其中形成的晶体覆盖，这是由尿液过饱和（尤其是磷酸钙）驱动的。基质覆盖了新的晶体，形成了一条基质和晶体交替的带状，最终结晶从基质网中逸出，形成结石。

这些对 ICSF 患者间质斑块的观察得出这样的假设，即在 ICSF 患者中，结石在间质斑块上生长。为了验证这一假设，设计了一项研究来确定是否每块附着的结石都附着在斑上，或者是否以无法看到基础的方式附着结石。由于新型软镜的功能，这种设计是可行的。一项对 9 名 ICSF 患者的研究发现，总共有 115 颗结石，其中 90 颗是附着的；90 个中有 81 个被确定为附着在斑上。附着在斑块上的结石数量的最终估计值为 0.754（95% CI 0.575-0.933），相应的 p = 0.013，这使我们能够得出结论，间质斑块上的生长似乎是结石形成的主要机制ICSF，临床实践中最常见的患者类型。

腔内沉积物

在肾结石患者中发现的第二种主要组织病理学模式是沿着远端肾单位（即内髓集合管和 Bellini 管）的管腔内结晶沉积物，很少出现在 Henle 的细环中（图 2）。1b) 。不同程度的间质纤维化和细胞损伤可能与小管堵塞有关。偶尔会看到这些矿物栓塞物（每个乳突一个）从 Bellini 导管的扩张开口中突出，并且在某些情况下，结石材料从它们的远端生长。这种肾小管堵塞和纤维化的组织病理学模式已在前面列出的 8 个结石形成组中的 7 个中报告，包括以下内容：透钙石、肥胖肠旁路手术、胱氨酸尿症、小肠切除术、远端肾小管酸中毒、回肠造口术和甲状旁腺功能亢进。在7个结石形成组中的四个——肥胖、透钙石、胱氨酸尿症和远端肾小管酸中毒的肠旁路手术——管腔内堵塞和间质纤维化是注意到的主要变化，

管腔内沉积物的数量和大小因结石类型而异，针对肥胖者的肠道搭桥手术和钙磷矿前沉积物仅占组织体积的一小部分：它们在肠道搭桥患者中很小，但在钙磷矿患者中个体较大。在甲状旁腺功能亢进症和回肠造口术患者中，沉积物更多且充满空间：前者形成了个体大小适中的沉积物，而后者则具有非常大的个体沉积物。在肾小管酸中毒中，沉积物单独很大并且占据了大部分组织体积。有趣的是，如 CT 扫描所见，那些具有较大且相当分散的乳头状沉积物的患者也有肾钙质沉着症。管状栓塞的矿物通常是磷灰石，例外情况是胱氨酸尿症患者的 Bellini 导管中为胱氨酸）、回肠造口术（酸式尿酸钠和酸式尿酸铵），和远端肾小管酸中毒（主要是磷灰石和一些草酸钙）。此外，因肥胖而进行肠道搭桥手术的患者在远端肾单位内有磷灰石沉积物，偶有草酸钙混合物。因此，矿物分析数据表明，至少有两种不同的过程正在发生：一种导致磷灰石的形成，另一种在贝里尼管道内产生不同类型的沉积物。

上述管腔内堵塞的组织病理学模式符合 Finlayson 和 Reid 提出的“固定粒子”理论，后来由 Kok 和 Khan 开发，包括晶体聚集，导致肾小管阻塞（图.1b）。然而，这些数据引发的主要问题是：管腔内沉积物的位置是否会导致结石形成，如果是，如何？迄今为止，还没有研究能够提供可以回答这个重要问题的实验或人类数据。最近的观察表明，一些患者可能有两种结石形成途径。首先，Bellini 扩张导管中突出的栓塞部位可能是结石形成和生长的部位（图 2）。1b)，人类研究已经展示了这个过程的几个例子。然而，我们只观察到少数此类事件，因此很难相信这一过程会导致每位患者形成多枚结石。涉及结石“自由粒子”形成的第二种途径似乎更有可能（图 1）。1c)，并可能导致肠道旁路和胱氨酸尿症患者出现多发性结石；尽管这两种途径都没有像 ICSF 患者中与 Randall 斑块相关的结石那样经过严格研究。

综上所述，Randall 的开创性观察已在一些结石患者群体中得到证实：特发性草酸钙结石形成不涉及肾小管的病理学，既不涉及肾小管堵塞，也不涉及任何类型的炎症；这些患者的结石显然仅形成于暴露于肾盏尿液的乳头尖端的间质斑块上。其他类型的结石形成者，例如钙磷石或严重高草酸尿症，显然有被矿物质堵塞的集合管，这些肾小管阻塞对肾功能的长期影响尚不清楚。有一些结石形成者在肾盏或肾盂内形成尿结石，与肾组织没有特定的联系；然而，发生这种情况的机制，以及这种病理是否与肾实质损伤有关，仍有待阐明。事实上，关于肾结石的形成还有很多需要学习和理解的。更重要的是，由于肾结石病正在成为日益严重的健康和经济负担，而且它本身也正在成为一个重要的心血管危险因素。

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