二甲双胍作为治疗糖尿病最常用的药物对大众来说并不陌生。近年来，一些临床研究发现，除了降低血糖，二甲双胍在缓解脂肪肝、保护心血管、抑制肿瘤生长及缓解神经退行性疾病症状等方面也有一定效果。这些功效究竟从何而来？
二甲双胍上市用于临床已有60多年，无数患者从中受益，但人们始终没能摸清它的具体作用机制，从而极大限制了医学界对这一良药的理解和应用。
近日，这一“科学谜题”有了答案。中国科学院院士、厦门大学生命科学学院教授林圣彩团队历经7年科研攻关，成功找到二甲双胍直接作用靶点，首次从分子角度勾画出了二甲双胍行使功能的路线图，为进一步拓展其应用范围奠定了基础，相关研究成果发表在《自然》杂志上。
“另辟蹊径”产生功效
二甲双胍是于20世纪20年代从植物山羊豆中分离得到的，随后科学家发现其有降糖作用，并对其进行了结构修饰和优化。二甲双胍于1957年上市，被广泛用于对糖尿病的治疗。
通常认为，二甲双胍直接作用于肝脏、肾脏和肠道，在转运入细胞后，主要通过激活单磷酸腺苷激活的蛋白质激酶（AMPK）信号通路来发挥降低脂肪含量、血糖等重要生物学功能。
AMPK被誉为人体代谢的总开关，在细胞能量水平下降时，被升高的磷酸腺苷（AMP）所激活，起到维持物质和能量稳态调节功能等重要作用。那么二甲双胍究竟是如何控制这个开关的？
此前有实验发现，二甲双胍通过抑制线粒体电子传递链复合物的功能，从而提升AMP水平，激活AMPK，发挥功效。但值得注意的是，这些实验使用了极高的、超过临床浓度二甲双胍，远超临床用药剂量，因此这一作用结果很难真实反映生理效应。
值得一提的是，在研究二甲双胍激活AMPK的机制时，科学家们还发现了一个奇怪的现象。和二甲双胍相比，其他合成的AMPK激活剂并不具有二甲双胍的所有功效，而临床剂量的二甲双胍对于AMP的水平提升也没有任何作用。直观地说，患者在使用二甲双胍治疗时，细胞中使AMPK得以激活的AMP水平并未提升，可是药物却依然奏效。
长期致力于代谢稳态和代谢疾病发生机制研究的林圣彩团队认为，种种迹象表明，二甲双胍对AMPK的激活可能是“另辟蹊径”的，很可能是以一条全新的、不依赖于AMP的通路来激活AMPK。
2016年，该团队发表了二甲双胍可能通过他们先前发现的，机体感应饥饿和血糖水平下降时所用的一条名为溶酶体途径的通路来激活AMPK的初步结论，为二甲双胍的功效行使指明了粗略方向。“当时的研究，相当于追踪小偷进入了大楼，却还不知道他在哪个房间。”林圣彩形象地解释道。基于上述研究方向，该团队又经过了5年多探索，果然找到了二甲双胍的分子靶点——PEN2，证实了溶酶体途径才是二甲双胍激活AMPK的正确通路。
用“鱼钩”钓出的靶点
在这一工作中，林圣彩团队首先和厦门大学邓贤明团队合作，后者通过一系列摸索，突破了多个化学合成上的难题，合成了二甲双胍的化学。简单地说，这个探针的工作原理与钓鱼类似，前端的“鱼钩”是二甲双胍这个分子，后端的“钓竿”则是一个名为生物素的标签。当前端的二甲双胍分子碰到了它所结合的蛋白，也就是靶点以后，科研人员就可以通过后端的标签，把二甲双胍连同它的靶点一起“钓”上来，再通过分析，就能准确知道二甲双胍结合的靶点是什么。
通过这种方法，研究团队从细胞中“钓”出了2000多种可能和二甲双胍结合的蛋白，又从中筛选出了317种存在于溶酶体上的蛋白进行进一步验证。通过逐一验证二甲双胍和这些蛋白的相互作用，研究人员再次将范围缩小到113种与二甲双胍发生特异性结合的蛋白质。随后，研究团队通过基因沉默依次抑制这113个蛋白的表达，最终发现一个与众不同的蛋白——PEN2的表达被抑制时，二甲双胍无法激活AMPK。这一结果说明，PEN2能够介导二甲双胍对AMPK的激活，即PEN2就是二甲双胍启动溶酶体通路、激活AMPK的关键靶点。
随后，研究者们进一步在动物体内实验中证实了PEN2的身份。他们将小鼠、秀丽隐杆线虫的PEN2敲除后发现，二甲双胍无法再激活AMPK，而且二甲双胍诱导的降低葡萄糖水平、肝脏脂肪含量的效果也都消失了。
所有实验结果都说明，PEN2在二甲双胍的作用机制中是个不可或缺的信号分子。对此，研究者们还特意强调，这条通路不依赖于AMP，不会使细胞内AMP水平发生扰动，这或许可以解释为什么二甲双胍在发挥其治疗作用的同时还不会因降低了能量水平，对细胞造成伤害，从而引发明显的副作用。
或将为更多疾病治疗带来福祉
学术界普遍认为，基于二甲双胍作用机制，未来或许能开发出更加安全的新型替代药物。例如，目前二甲双胍只能作用于肝脏、肠道等少数几个组织，其功效仍有局限性。如果人们想使用二甲双胍，在减少脂肪的同时保留健硕的肌肉，而不是一起减少，就要尤其慎重。而在找到二甲双胍分子靶点后，则极有可能设计出专一性靶向脂肪组织的二甲双胍靶点药物，这无疑为当下日益严重的营养过剩等各种代谢性疾病的治疗带来福祉。
此外，PEN2在肿瘤的形成、衰老和痴呆的发生等过程中的作用也被逐步揭示。有研究发现，不少阿尔兹海默症患者PEN2基因存在突变。因此，二甲双胍靶向PEN2，可能会对预防和治疗老年性痴呆产生作用。
复旦大学附属中山医院内分泌代谢科主任李小英评价，“林圣彩团队的这一发现首次从分子角度勾画出了二甲双胍行使功能的路线图，对提高药物靶点的安全性和有效性都至关重要，为糖尿病的治疗，乃至抗肿瘤、抗衰老药物的研发和应用提供了崭新的思路。”
研究团队表示，目前，解析类似于二甲双胍这样的小分子和蛋白质的相互作用，仍是一个很前沿，或者说很不成熟的领域。以他们此次发现二甲双胍的靶点的经历来看，能与二甲双胍结合的水溶性蛋白分子，就像水溶液中的各种盐离子一样数不胜数，而要从这这些海量的水溶性蛋白分子中“钓”出PEN2犹如大海捞针。对于这种情况，目前并没有更好的筛选手段，唯一的方法只能是不厌其烦地逐一筛选。此外，PEN2靶点能否完全解释二甲双胍产生的不同作用，是否还存在其他靶点，未来还需要投入更多研究。
关于二甲双胍的七大真相
与家庭成员众多的磺脲类不同,“双胍类”只有二甲双胍和苯乙双胍两兄弟，苯乙双胍由于乳酸酸中毒发生率较高，现已退市。
而二甲双胍经过半个多世纪的洗礼，像窖藏的老酒，历久弥醇，目前已被国内外指南一致推荐为2型糖尿病的一线首选口服降糖药。
双胍类药物是如何降糖的？
二甲双胍主要通过抑制肝糖原分解，减轻胰岛素抵抗，促进外周组织（肌肉、脂肪等）对葡萄糖的摄取和利用，降低食欲，减少肠道对糖的吸收来发挥降糖作用。
服用二甲双胍降糖外获益
二甲双胍除降糖外，还有助于
降低体重，连续服用二甲双胍3～6个月，可使体重平均减轻1％～3％；
改善脂代谢，能有效地降低血甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）及游离脂肪酸（FFA）；保护心血管，减少心脑血管疾病的发生风险；
抗癌作用，能够降低糖尿病患者的肿瘤发病率；
减轻脂肪肝；
治疗多囊卵巢综合征（PCOS）。
哪些患者适合二甲双胍？
二甲双胍适用于所有2型糖尿病患者，无论身体胖瘦、年龄大小均可服用，尤其适合于超重及肥胖的2型糖尿病患者，同时，二甲双胍也是迄今为止唯一被美国食品和药品管理局（FDA）和欧盟批准用于10岁以上的青少年2型糖尿病治疗的口服降糖药物。
不仅如此，由于二甲双胍可明显改善胰岛素抵抗，因此也可用于糖尿病前期患者的干预。
二甲双胍副作用大吗？
二甲双胍的总体安全性良好，单独应用不会引起低血糖，最常见的副作用是胃肠道不适，如食欲不振、恶心、厌食、口中有金属异味、腹泻等。
二甲双胍对肝脏有损害吗？
二甲双胍不经过肝脏代谢，主要以原形通过肾脏排泄，因此，它对肝肾基本没有影响。但是，当患者本身存在严重的肝肾功能不全时，容易造成二甲双胍在体内蓄积，并会影响乳酸的清除，因此，严重肾功能不全（eGFR＜45mL/min）或肝功能明显异常（转氨酶超过正常上限2.5倍）的糖尿病患者禁用。
注意：尿蛋白阳性不是应用二甲双胍的禁忌证。
二甲双胍怎么吃？
二甲双胍：每片250mg、500mg、850mg三种规格；
常规用法：每次250～500mg，早晚两次或早中晚三次服用。最佳有效剂量是每天2000mg。
餐前、餐中或餐后服用均可，这主要取决于患者胃肠道的耐受性以及制剂类型（普通片还是肠溶片）。
胃肠耐受性差的，建议餐后服用或者选择对胃刺激较小的肠溶片，以减轻胃肠道反应；胃肠耐受性好的患者，服药时间则不受此限制，餐前餐后均可。
二甲双胍使用注意事项
二甲双胍的最佳剂量是2000毫克/日，最大允许剂量是2550毫克/日，可分为每天2～4次服用。
二甲双胍对胃肠道有刺激作用，胃肠耐受性不好的患者建议餐中或餐后服用，以减少药物对胃肠道的副作用。
服用二甲双胍前需检查肝肾功能。当患者eGFR≥60mL/min时，可以放心使用，无须调整剂量；当患者eGFR在45～59mL/min之间时，可以减量使用；当患者eGFR＜45mL/min时，应当禁用（注：国外指南推荐eGFR＜30mL/min时禁用）。此外，肝功明显异常者（肝酶超过正常上限2.5倍）禁用二甲双胍。
处于严重缺氧状态的糖尿病患者，如肺心病、呼吸衰竭、充血性心衰、低血压、休克、严重贫血等，禁用二甲双胍。
有糖尿病急性并发症（如糖尿病酮症酸中毒、乳酸酸中毒等）或处于应激状态（如严重感染、外伤、外科大手术等）的糖尿病患者禁用二甲双胍。
接受碘造影检查的患者，须在注射造影剂前、后48小时内停用二甲双胍。因为碘造影剂会影响二甲双胍经肾排泄，导致二甲双胍蓄积，有可能引发乳酸酸中毒而危及生命。
我国尚未批准二甲双胍用于妊娠及哺乳期糖尿病妇女。
酗酒或酒精依赖者禁用二甲双胍。因为酗酒的患者短期内有大量酒精进入人体，会影响肝脏的代谢功能，降低对乳酸的清除能力，容易造成乳酸酸中毒。
由于二甲双胍可抑制线粒体的氧化还原能力，因此，“线粒体糖尿病”患者忌用。
长期服用二甲双胍可能会影响人体对维生素B12的吸收，故长期服用者可酌情适当补充维生素B12。
单独应用二甲双胍一般不会出现低血糖，当与其他类药物或胰岛素联用时，可能导致低血糖。
