肝素因首先从肝脏发现而得名。1936年静脉注射肝素钠的抗凝作用被证实；1938年肝素第一次在胸外科手术中被使用，加快了肝素商业化进程；1978年首个低分子肝素被发明。相比于肝素，低分子肝素拥有更好的抗凝疗效，更少的出血风险，更长的半衰期，并降低、肝素诱导血小板减少症（HIT）等不良反应的发生率，且不需要频繁检测凝血指标，便于临床应用，是目前临床最主要的抗凝药物。
作为一类临床常见的抗凝剂，低分子肝素主要用于预防静脉血栓栓塞性疾病，治疗伴有或不伴有肺栓塞的深静脉血栓、ACS以及时的体外循环等。
据米内网数据，2020年全球肝素市场达50亿美元，2020年中国公立医疗机构终端低分子量肝素和肝素系列药物销售额超过130亿元。近年来随着全球人口老龄化、静脉血栓栓塞症（VTE）诊断例数迅速增加和新冠防治的需求，肝素药物的需求有明显增加的趋势。
肝素药物由猪小肠黏膜加工得到，是一类结构异常复杂的糖胺聚糖混合物，至今尚未实现人工化学合成。那么对于肝素药物，近年来它的供需情况是怎样的呢？
肝素类药品的生产
天然肝素是由葡萄糖胺，L-艾杜糖醛苷、N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸交替组成的黏多糖硫酸脂，平均分子量为15000KDa。低分子肝素是以肝素为原料，采用不同降解工艺生产得到的一系列复杂寡糖组成的混合物，相对分子质量通常为4000~8000Da。
肝素的生产过程如下图所示，首先从健康生猪的猪小肠黏膜提取固态肝素粗品，然后进一步加工提纯和精制得到肝素原料药。精制肝素原料药通常以钠盐或钙盐的形式存在，称为标准肝素或未降解肝素（unfractionated Heparin）。
图1肝素生产的基本流程
根据目前产业技术水平的一般情况，从新鲜猪小肠获得的猪小肠粘膜制成肝素粗品的得率约为2.25%，制成精制肝素的得率约为0.74%。以猪小肠根数计算，平均约1700~1800根猪小肠仅可获1kg标准肝素原料。[1]
从标准肝素生产低分子肝素的工艺主要包括物理法、生物酶解法和化学裂解法。物理法低分子片段取得率很低，生物酶解法肝素酶的成本较高，一般工业化生产主要采用化学裂解法，使肝素的糖苷键发生断裂从而得到低分子肝素。以化学裂解法制成低分子肝素产品的得率约为70%。[1]
按照原料来源、生产工艺和末端结构的不同，低分子肝素可分为不同种类。
欧洲药典（EP）目前收载了5种低分子肝素，分别为：依诺肝素钠（Enoxaparin sodium）、达肝素钠（Dalteparin sodium）、那屈肝素钙（Nadroparin calcium）、帕肝素钠（Parnaparin sodium）和亭扎肝素钠（Tinzaparin sodium）。
国内已上市的低分子肝素有那屈肝素钙、达肝素钠、依诺肝素钠和帕肝素钠以及贝米肝素（超低分子肝素），以及没有区分降解工艺而统一命名的“低分子肝素”。
不同通用名称的低分子肝素，其相对分子质量及其分布、硫酸化程度和抗凝活性等特性指标均不相同。无论哪种生产工艺，最终得到的都是不同多糖链混合物，而不是单一化合物，其组成、分子量以及结构高度依赖于生产工艺。
肝素产量主要决定于生猪出栏量
肝素早期曾从牛、羊的肠粘膜里提取，之后由于疯牛病等原因，“牛羊肝素”已经退出肝素生产市场。目前只有来源于猪小肠粘膜的肝素能够用于临床治疗。
目前全球猪小肠利用率逐步趋于饱和，且往后难以增长。欧美地区生猪规范化养殖和集中屠宰率极高，主要肝素生产国已将80%~90%的猪小肠资源用于提取肝素原料。在我国猪小肠利用率经过多年发展已由此前的55%~60%增至目前的90%的高水平（10%成为国人的食品刚需）。
此外，经过多年工艺优化后肝素粗品收率也相对稳定。过往通常为1亿单位粗品需2000根猪小肠，目前行业平均约需1700~1800根。[1]
因此鉴于全球猪小肠利用率和提取效率逐步趋于饱和，肝素的产量也就主要取决于生猪的出栏量。
生猪出栏量稳定无增量限制了肝素的产量
据美国农业部数据，1988年以来全球活猪屠宰量稳定在12亿头左右，其中主要的肝素原料产地顶峰屠宰量：中国约7亿头，欧盟2.7亿头，美国1.1亿头，2018年之前全球猪产量整体保持稳定无增量的状态。
2018年开始，我国受非洲猪瘟影响生猪出栏量有所下滑，2019年仅为5.44亿头，相比2018年减少超1.5亿头，致使肝素粗品供应收紧。2020年有所恢复但生猪出栏量仅能回到瘟疫前水平。
图2全球猪总供应量年复合增长率，猪瘟前与猪瘟后
此外从2016年开始，由于生猪屠宰量的减少，导致供给减少，而环保趋严更是加速了肝素原料药小企业淘汰，使得肝素供需日趋偏紧，肝素供给失衡。
图3 1998~2019年间全球及主要产地生猪产量（亿头）
2022年1月国新办就2021年农业农村经济运行情况举行新闻发布会报告，2021年我国全年共出栏生猪6.71亿万头，虽同比增加27.4%，但仍然低于2018年的6.94亿头。
2021年7月21日中国农业农村部对生猪生产者发出预警，价格投机和“高生猪利润”的时期已经过去，生猪生产者推迟复养。美国农业部外国农业局全球农业信息网（GAIN）发布的报告，更是预测2022年中国国内生猪产量预计将下降5%。如果出现猪瘟、饲料上涨等因素，生猪的存栏数和出栏数会出现较大幅度的波动，而这种波动往往需要好几年来修复。
生猪出栏量的稳定无增量限制了肝素的产量增长。
低分子肝素的临床需求持续增长
作为目前使用范围最广、最常用的抗凝药物，低分子肝素类药品近年的需求保持持续增长。最近，市场调研机构Research Nester公司发布报告称，2020年全球肝素市场收入达到53.4亿美元，预计2021~2030年该市场将以4.1％的复合年增长率增长。2030年市场收入预计将进一步扩大到79.386亿美元。
国际血管医学联盟（IUA）发布的“静脉血栓栓塞的预防和治疗国际共识声明”指出重症呼吸疾病患者应当预防性应用肝素。美国胸科医师学会（ACCP）发布的《静脉血栓栓塞（VTE）抗栓治疗指南》推荐，癌症相关血栓患者长期抗凝治疗使用低分子肝素。
在我国，低分子肝素常常以首推初始抗凝药物被临床指南和共识所收录，仅2020年来就有《2020肿瘤患者静脉血栓防治指南》《新型冠状病毒肺炎相关静脉血栓栓塞症防治建议（试行）》《中国创伤骨科患者围手术期静脉血栓指南》《妊娠期及产褥期静脉血栓栓塞症预防和诊治专家共识》等多个指南、共识。
在各类指南的推荐下，低分子肝素类药物自然成为临床用药中不断增长的重要品种。
由于我国经济、医疗水平的不断提高，近年来我国VTE诊断例数不断增加，规范的VTE预防对降低院内死亡率有非常重要的临床和社会价值，已经得到国家卫健委高度重视。国家卫生健康委制定的《2021年国家医疗质量安全改进目标》中的第五个目标即为提高静脉血栓栓塞症规范预防率。作为心脑血管病治疗以及VTE防治中重要的抗凝药物，临床医疗需求不断释放，使得对低分子肝素制剂等产品需求持续提升，进一步拉动了肝素行业上游需求。
新冠疫情进一步扩大了肝素的需求量
新冠肺炎合并静脉血栓栓塞一直备受国内外学者关注。全国新型冠状病毒肺炎医疗救治专家组成员、复旦大学附属中山医院感染病科与感染管理科主任胡必杰在接受第一财经采访时谈到，针对轻症和普通型患者的治疗，采取“三素一肽”的治疗方案。“一肽”是注射胸腺肽，“三素”则指的是肝素、激素和干扰素。有的新冠肺炎患者比较容易发生凝血，这时就需要考虑使用低分子肝素。
来自国家呼吸医学中心的翟振国教授在我国抗击新冠肺炎疫情的临床实践中，发现近20%的新冠肺炎患者出现凝血功能异常，且几乎所有的重型和危重型患者都存在明显的凝血功能紊乱。[3]新冠肺炎患者合并VTE，尤其是合并肺栓塞（PE），可能是造成感染者病情加重、甚至死亡的重要病因。世界卫生组织于2020年1月也曾建议，通过给予肝素（首选低分子肝素）预防新冠患者的VTE。[4]
2021年8月，一系列关于COVID-19住院患者肝素抗凝治疗的大型临床研究结果发表于国际顶级期刊NEJM。研究发现，对于非重症COVID-19患者，早期应用肝素/低分子肝素抗凝治疗可能通过有效的抗血栓、抗炎及潜在的抗病毒机制来控制疾病进展，改善临床结局。[5]
在疫情期间，肝素已被印度卫生部门列入治疗重症新冠肺炎的临床管理指南。在COVID-19患者治疗中，抗凝治疗作为其中的重要环节，进一步刺激了低分子肝素的需求量，扩大了肝素类药品的需求缺口。
各国纷纷制定规则保障肝素可持续供给
????FDA的药物短缺项目主要关注药物必需产品的短缺，目前肝素钠注射液为FDA血液类药品中短缺药品之一。为应对新冠疫情大流行，美国政府已在探索替代方法来确保和成品药品的供给。美国生物医学高级研究和开发局（BARDA）2021年7月发布原料药采购计划书，将采购36种原料药，其中作为一个单独类别肝素，要求5年中提供45.6万亿单位。
同月，英国政府突然开出超过30亿英镑的采购单订购血液抗凝剂，并且招标内容里指定采购合同的履行日期为2021年11月1日至2024年3月31日。
印度相关部门已收到肝素短缺的信息，2020年印度国家药品价格管理局（NPPA）允许药企提高肝素注射剂的价格，直到该年12月底。
需求增加，供应有限，肝素出口的价格一年内上涨数倍。2021年肝素出口平均单价逼近1.6万美元/千克，创历史新高。根据海关数据，2021年6月肝素出口平均单价为15819.01美元/千克，相比2020年7月4282美元/千克涨价269%，且超过2010年创下1.1万美元/千克的历史最高价。
品控要求高，终端生产供应难度增加
值得注意的是，临床使用中，低分子量肝素存在血小板减少症（HIT）的风险。当机体针对肝素-血小板因子4（platelet factor 4，PF4）复合物或低分子肝素-PF4复合物产生抗体时，可能引发不可逆的血小板聚集、减少，甚至是血栓形成，这将严重威胁患者生命安全。[6]
?????低分子肝素中的杂质可能作为免疫激动剂或通过影响低分子肝素与PF4的相互作用等方式增强低分子肝素的免疫原性。杂质包括肝素中存在的天然杂质（包括残留蛋白、核酸、脂质等）和工艺相关杂质。?????
为保证低分子肝素制剂的疗效以及安全性，需从源头进行全程严格控制。肝素原料始于屠宰场收集的猪肠黏膜。每一批次的肝素都必须从供应链循迹排查，以确保每一支肝素产品都能够追溯到屠宰场甚至养殖场。同时为了确保原料来源是猪，还需要采取qPCR方法进行检测筛查，以控制可能的的牛、羊等其他来源肝素的污染。
肝素制剂行业具有较高的技术壁垒，在从肝素粗品提纯到肝素原料药的过程中，技术工艺和质量控制水平是关键因素。由于低分子肝素类产品对生产环境、工艺和设备等要求较高以及严格的监管等因素，低分子肝素生产商高度集中在龙头企业中，新进入者较少。
对肝素类产品供需平衡的思考
低分子肝素目前广泛应用于心内科、肾内科、神经内科、骨科、普通外科、肿瘤科、妇科、呼吸科等临床科室，随着人口老龄化加剧、VTE病例数增加和新冠疫情的爆发，其临床应用需求不断增长。
与化学合成和基因工程制备不同，作为一类生化药品，肝素类产品原料完全依赖从猪小肠提取获得，供应量完全取决于猪的出栏量。人们用猪生产肝素产品，却不会为了生产肝素去多养猪。根据以上分析，过去20年全球生猪出栏量并无增长趋势，并且受制于猪瘟等猪源可能遇到的各种风险，同时供应链修复传导到产品的波动也需要一个较长的周期，不难得出一个结论，肝素原料的产量稳定难增长且有减产的风险。
2020年肝素原料药价格的大幅度上涨说明目前肝素整体市场长期供应失衡的趋势已经显现，考虑到肝素制剂产品的临床必须性，近年来美国等国家都在对肝素类药品进行战略储备，并纷纷制定政策保障肝素原料药的可持续供给。
肝素产业是一个高度全球化的产业，中国供应了全球低分子肝素原料的约半数。2019年全球肝素需求量为49.50万亿单位，同年我国肝素产量为23.00万亿单位，肝素原料供应占全球的46.47%。我国的肝素产量对全球的低分子肝素产业链都有举足轻重的影响。
低分子肝素产品作为一个基础保障性药品，关系到人民的健康未来。包括肝素药品监管，终端采购等政策的制定中如何保障不断增长的临床需求，如何维护产业链各方的积极性，促进这一产业的持续良性发展，是一个需要引起行业关注的课题。
