医疗器械初创公司应如何建立质量体系

今天我们探讨一个话题：初创公司应该何时建立质量体系？这几年创业越来越火，初创公司如雨后春笋一般冒出。一般而言，医疗器械行业的初创公司得以创业，主要是得益于技术的积累和突破。其创始人大多来自大外企或大民企的研发部门，由于在过往的工作中积累了相当的技术，因而比较容易拉到投资从而开创一家以新技术为卖点的初创企业。

据笔者的经验，初创企业的发展路径常常如下所述：企业建立之后就迅即开展了研发工作，研发到产品差不多定型，能生产出样品的时候就会考虑注册检验，也就是将样品送到药监局检测所进行检验。检验完成之后就临床试验或临床评价（豁免临床的话）。临床之后也就到了编写注册技术文档准备递交注册的阶段。这时候公司往往才想起来递交注册申请之后会有一个“注册体考”，其官方名称其实是“医疗器械注册质量管理体系核查”。注册体考的法规依据来源于医疗器械注册管理办法：

第三十四条 食品药品监督管理部门在组织产品技术审评时可以调阅原始研究资料，并组织对申请人进行与产品研制、生产有关的质量管理体系核查。

境内第二类、第三类医疗器械注册质量管理体系核查，由省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门开展，其中境内第三类医疗器械注册质量管理体系核查，由国家食品药品监督管理总局技术审评机构通知相应省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门开展核查，必要时参与核查。省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门应当在30个工作日内根据相关要求完成体系核查。

国家食品药品监督管理总局技术审评机构在对进口第二类、第三类医疗器械开展技术审评时，认为有必要进行质量管理体系核查的，通知国家食品药品监督管理总局质量管理体系检查技术机构根据相关要求开展核查，必要时技术审评机构参与核查。

质量管理体系核查的时间不计算在审评时限内。

从注册管理办法的原文中不难看出，注册体考的核查的对象是产品研制和生产有关的质量管理体系。注册体考的依据是医疗器械生产质量管理规范、附录及现场检查指导原则。而与注册体考密切相关的章节则是规范的第六章设计开发和第八章生产管理，此外，第七章采购和第九章质量控制也比较重要。自2015年3月规范实施后药监检查员基本都依据规范来进行体系核查。但现实中，我们发现很多企业尤其是初创企业对体考存在误解，以为体考的重心是看企业有没有为未来量产建立质量体系，甚至有企业认为只有拿证（注册证和生产许可证）量产时才需要遵守规范的要求。监管层也逐渐意识到必须加强医疗器械产品注册工作的监督和指导，进一步提高医疗器械注册质量管理体系核查工作质量。最终，2020年3月10日，国家药品监督管理局发布了医疗器械注册质量管理体系核查指南。此指南是根据《医疗器械注册管理办法》《体外注册管理办法》《医疗器械生产质量管理规范》及其附录制定的。也可以说此指南是办法和规范的细化，其内容完全符合办法和规范的要求。指南要求应当在遵循《医疗器械生产质量管理规范》及其附录的前提下使用。

指南特别提到了两大基本原则：

一、医疗器械注册申请人（以下简称申请人），应当建立与产品实现过程相适应的质量管理体系，确保其在医疗器械全生命周期管理过程中有效运行，保证设计开发、生产等过程数据真实可靠、完整、可追溯，并与注册时提交的全部注册申报资料一致。

二、应当结合注册申报资料，重点关注与产品研制、生产有关的设计开发、采购、生产管理、质量控制等内容，以及真实性核查要求。

通读指南，笔者的感受就是其从把产品研发和样品生产与注册资料的一致性和真实性提到了前所未有的高度。

看完了法规我们现在回头讨论初创企业究竟应该何时建立质量体系呢？我们常见有三种时机，笔者为大家分析下不同时机的利弊。

第一时机：初创时就建立质量体系

这类企业的创始人通常有较高的医疗器械质量法规素养。他们明白质量体系能早建立尽可能早建立，一类利于培养公司员工的质量意识；二类也便于在设计开发早期阶段就运行体系，将设计开发过程全程受控。

第二时机：注册检验样品开始生产之前

这类企业的质量法规素养不如上一种early bird但还是有底线意识的。他们知道体考指南对研发、注检和临床样品的采购、生产、检验有真实性核查的要求。而体系对研发早期摸索过程中的设计变更和迭代要求不高，因此很“巧妙”地淡化了研发过程中的质量控制。一般而言检查员对设计开发过程中的变更很难追溯。从着眼未来而言，既然企业样品能通过注册检验和临床评价，只需要把握住样品的实现过程就相当于牵住了牛鼻子。至于早期研发阶段企业内部的反复和迭代，大家都懂的。

第三时机：注册体考之前

现实中，笔者发现大量的初创企业其实都是在注册体考之前才匆忙建立质量体系的。其研发技术文档和样品的采购、生产、检验记录其实填写的都是“回忆录”。笔者认为，这已经严重违反了医疗器械生产质量管理规范的要求，也背离了医疗器械研发过程控制的初衷。有些企业对待法规极不严肃：设计永不冻结！意思就是产品从注册送检之后还一路在改，甚至能改到现场体考之前。他们不知道，设计变更是医疗器械生产质量管理规范现场检查指导原则里唯一一个星号项：

当选用的材料、零件或者产品功能的改变可能影响到医疗器械产品安全性、有效性时，应当评价因改动可能带来的风险，必要时采取措施将风险降低到可接受水平，同时应当符合相关法规的要求。

从技术上来说注册送检之前你随意变更只是体系问题，毕竟产品会有注册检验把关。而送检之后再随意变更则会造成变更后的产品和送检样品之间存在差异。据笔者的经验，一旦被体考或审评发现，常常会被要求评估变更带来的风险并重新送检。对企业来说，不仅体考会被开关键缺陷，而且重新送检还耗时费力。

笔者建议我们的初创企业，应该认真学习一下体考指南的条款，尽可能早地建立体系、运行体系，让体系在设计开发过程中起到规范的作用。最晚最晚也应在注册检验样品送检之前上体系，避免“补记录”等真实性缺陷！