2月28日是国际罕见病日，中国现有罕见病患者超2000万人，每年新增超过20万人。全球已确认的罕见病超过7000种，并以每年250种至280种的速度递增，世界人口基数庞大，罕见病其实并不“罕见”。近日，中国血友病患者呼吁罗氏艾美赛珠单抗降价引发热议。目前国内罕见病治疗大部分依靠进口药品，据统计，已有超40种罕见病药物被纳入医保目录，跨国药企则扎堆涌现，而国内药企则奋起直追，截至目前，国内药企开发的药物获得FDA授予孤儿药资格认定有100项左右，其中，不乏信达生物、恒瑞医药、复星医药、石药集团等国内医药巨头，北海康成则凭借“License-in”模式不断壮大。
70万“天价药”降至3.3万！超40种罕见病药进医保
近日，一篇《中国血友病患者致罗氏制药的一封公开信》引发热议，信中指出，罗氏治疗血友病A的罕见病药物艾美赛珠单抗注射液上市以来价格一直居高不下，血友病患者呼吁罗氏降价。
据统计，目前国内共有60余种罕见病用药获批上市，其中已有40余种被纳入国家医保药品目录，涉及25种疾病。其中，多发性硬化、肺动脉高压、帕金森症（青年型、早发型）、血友病4种罕见病纳入医保的药物相对较多，均超过5种。
已纳入医保的罕见病药物
罕见病药物进入医保目录是降价的主要路径之一，2021年通过医保谈判首次进入医保目录的罕见病品种有7个，包括依洛尤单抗注射液、诺西那生钠注射液、人凝血因子Ⅸ、阿加糖酶α注射用浓溶液、氯苯唑酸软胶囊、醋酸艾替班特注射液和氨吡啶缓释片。其中，诺西那生钠注射液是首个被纳入国家医保目录的高值罕见病药物，这款用于治疗脊髓型肌萎缩症的药物价格一度高达70万元/针，2021年以3.3万元/针成功通过医保谈判，降价幅度高达95%。
了解罕见病的医生，甚至比罕见病还罕见
当前，诊疗难、用药保障难，依旧是横亘在罕见病患者治疗路上的两座“大山”。
并非所有罕见病都有药可医。首先，目前全球已知的7000多种罕见病中，针对性药物开发成功的案例屈指可数。其次，即便有特效药，很多情况下也是唯一的“孤儿药”，由此又带来“天价药”问题。
有医生告诉记者，即使当一些患者终于迈过“确诊难”这道坎，且幸运获悉自己所患的罕见病不仅有药可治，药费还很便宜，问题也没有就此结束。由于罕见病患者数量实在太少，廉价药动不动会面临“断药”……正因此，努力从未间断。
2019年，当蔡磊确诊肌萎缩侧索硬化（ALS）时，他迅速聚集社会资源，发起中国社会福利基金会“渐愈公益计划”，会同企业与华山医院神经内科开展研究者发起的研究，希望寻找ALS更有希望的新疗法。此前，他头戴另一顶耀眼光环：京东集团副总裁。“老天就是选中蔡磊来做这事。”蔡磊对别人这样说。他患的ALS还有另一个名字——渐冻症。罹患渐冻症的人，将在几个月到几年时间里逐渐“冻”住，最终因呼吸衰竭而死去。
刘轩飞身患肾上腺脑白质营养不良症，这病会造成听觉和视觉功能损害、智力减退、行为异常、运动障碍等一系列问题，95%患者为男性。刘轩飞正筹划一场“罕见病万里行”活动。去年夏天，他同病友张伟、病友家属左哥，三个男人驾驶一辆房车历时51天、行驶路程超过1万公里，走过了我国东部17个省市。刘轩飞说，1万公里的行程中听到了很多罕见病患者的故事。“从最开始的诊断时长，到后来的就医路、寻找针对性治疗药、治疗费用的覆盖，以及长期康复问题，罕见病患者的需求是长期的，且非常具体。”
李定国介绍，由于发病率极低、病例稀少，对各类罕见病的医学研究长期不足。“可以说，了解罕见病的医生甚至比罕见病本身还要罕见。也正因此，我们呼吁更多专业人士投身到罕见病研究及相关药物开发、医疗与社会保障的事业中。”
超100亿市场群雄逐鹿！国内药企奋起直追
数据显示，2022年中国罕见病市场预计有24亿美元（约152亿元），2030年将增至259亿美元（约1642亿元），市场增速显著，前景广阔，随着近年罕见病市场持续升温，越来越多的企业瞄准中国市场。
目前国内罕见病药物主要依靠进口药品，跨国药企纷纷在此“攻城掠地”。2018年以来，已上市的罕见病药物中，超过80%是进口药物。赛诺菲、罗氏、武田、渤健等都是国内罕见病市场的老面孔，阿斯利康2020年底收购罕见病制药公司Alexion后，也正式入局罕见病领域。同时，跨国药企在逐渐加大罕见病领域的业务比重。例如，辉瑞在去年末重调中国区组织架构，罕见病被纳入为六大独立事业部之一；阿斯利康2021年9月宣布正式成立中国罕见病业务部。
而国内药企则奋起直追，截至目前，国内药企开发的药物获得FDA授予孤儿药资格认定有100项左右，涉及超过50家药企，其中，不乏信达生物、恒瑞医药、复星医药、石药集团等国内医药巨头，北海康成则凭借“License-in”模式不断壮大。
今年1月，北海康成的罕见病药物马昔巴特口服液申报上市，因“符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂型和规格”拟纳入优先审评，用于1岁及以上Alagille综合征（ALGS）患者胆汁淤积性瘙痒。马昔巴特口服液于2021年9月在美国获批上市，是全球首个也是唯一一个治疗ALGS罕见病的药物。2021年4月，北海康成和原研厂家Mirum达成合作，获得在大中华区针对ALGS、进行性家族性肝内胆汁淤积和胆管闭锁开发和商业化马昔巴特的独家授权。针对ALGS国内尚未有该适应症的治疗药物上市，北海康成有望凭借马昔巴特口服液占据该罕见病领域的领先位置。
值得一提的是，马昔巴特口服液并不是北海康成“License-in”的唯一案例，相反，北海康成算得上是“License-in”模式的老兵。成立的10年间，北海康成有3款产品已获批上市，均由国外引进。预防和治疗化疗引起的口腔黏膜炎的康普舒，引进自英国EUSA制药公司；用于HER2阳性早期乳腺癌强化辅助治疗的奈拉替尼引进自美国Puma生物技术公司；以及中国首个黏多糖贮积症Ⅱ型酶替代疗法药物海芮思（艾度硫酸酯酶β），引进自韩国GC Pharma公司。
从在研品种来看，除了申报上市的马昔巴特口服液，北海康成还有3个产品处于临床阶段，另外3个产品处于临床前阶段。其中，包括其核心产品是CAN008（Asunercept）。CAN008是一种正开发用于治疗胶质母细胞瘤(GBM)的CD95-Fc糖基化融合蛋白，目前在国内处于II期临床试验阶段。据了解，CAN008是来自Apogenix公司，2015年6月由北海康成引进中国。
罕见病领域本来因受众范围窄、收益不确定，前期研发更加困难，北海康成利用“License-in”路径，与自身研发产品形成丰富的产品管线，弥补自身产品管线的短板。再者，成功地运用这一模式，为企业带来可观的回报。2021年12月，北海康成成功在港上市。
亚盛、石药、百济神州……扬帆出海
在国外，罕见病药物更常被称为“孤儿药”，为了激发企业对孤儿药的研发动力，30年前美国颁布的《孤儿药法案》，获得孤儿药资格认定药物可享受临床试验费用税收减免、免除NDA申请费用、获得研发资助、美国市场7年独占权等红利，至今有效。对国内药企而言，药物在FDA获得孤儿药的资格认定是对自身研发实力的认可，通过中美双报红利，药物更能抢占国内市场先机。更重要的是，孤儿药资格认定可以成为新药进入美国市场的敲门砖，是中国创新药走向国际化的一条捷径。
2月14日，信达生物与驯鹿医疗联合开发的靶向B细胞成熟抗原（BCMA）嵌合抗原受体自体T细胞（CAR-T）的创新药IBI326，获得美国FDA授予的孤儿药资格认定，主要用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤，这是信达生物第2个获得FDA授予孤儿药资格认定的药物。
获FDA孤儿药资格认定TOP3企业情况
从获FDA孤儿药资格认定数量来看，亚盛药业、石药集团、百济神州走在前列。亚盛药业共有4个在研药物获得共计13项美国FDA授予的孤儿药资格认定，持续刷新中国药企的记录，成为中国的孤儿药管线龙头；石药集团拥有7个在研药物共9项孤儿药资格认定；百济神州凭借替雷利珠单抗和泽布替尼2个药物也拿下9项孤儿药资格认定。
亚盛药业第三代BCR-ABL抑制剂奥雷巴替尼在2021年11月获NMPA批准上市，用于治疗任何酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药，并采用经充分验证的检测方法诊断为伴有T315I突变的慢性髓细胞白血病(CML)慢性期(CP)或加速期(AP)的成年患者。目前，奥雷巴替尼在美国已获得2项孤儿药资格，用于治疗慢性髓性白血病和用于治疗急性髓性白血病。第一代BCR-ABL抑制剂格列卫（伊马替尼）是奥雷巴替尼商业价值重要参考物，米内网数据显示，2020年中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）终端伊马替尼销售额超过20亿元。
石药集团的米托蒽醌脂质体在2022年1月在国内获批上市，用于治疗复发或难治的外周T细胞淋巴瘤（PTCL)。而在美国，米托蒽醌脂质体也获得治疗外周T细胞淋巴瘤的孤儿药资格认定。另外，石药集团的丁苯酞软胶囊2005年在国内上市，2020年在中国公立医疗机构终端丁苯酞销售额突破60亿元大关，2017年丁苯酞获得治疗肌萎缩侧索硬化症孤儿药认定资格，石药集团将这个中国1类新药推向国际市场。
百济神州的替雷利珠单抗和泽布替尼都是已在国内获批的重磅药物。替雷利珠单抗是国内第6款上市的PD-1药物，目前替雷利珠单抗已获得食管癌、肝细胞癌、胃癌（包括食道胃结合部癌）3个孤儿药资格认定。泽布替尼更是第一个在美国获批上市的国产抗癌药，创造历史。2022年2月23日，泽布替尼新适应症上市申请已获美国FDA受理。目前，泽布替尼获得了6项孤儿药资格认定，是目前国内药企获得孤儿药资格认定最多的药物。
灵魂砍价为何“复制”难？
2022年初，治疗SMA和法布雷病的两款“天价药”被纳入医保，此举将极大减轻相关罕见病患者的经济负担，也彰显了政策层面对罕见病患者的高度重视及深化医保改革的决心。但是，要让每一种高值罕见病药物都走上同一条“破局之路”，并不容易。
截至目前，国内共有60余种罕见病用药获批上市，其中40余种被纳入国家医保药品目录，而余下包括治疗戈谢病、庞贝病、黏多糖贮积症等在内的高值药，尚且无法入列。
这些罕见病高值药的年费都在100万以上，它们大多在提交了纳入基本医保的申报之后，因为年费过高而无法获得谈判机会。
其实早在2020年，诺西那生钠注射液也参与了国家医保谈判。当时药企因为不同意将药物价格降至30万年费这一隐形“红线”之下，谈判以失败告终。
30万元，大约是我国人均GDP的4倍。国际上，不少国家和地区对罕见病药品年治疗费用通常也是给予了4倍人均GDP的定价。国家医保目录内所有药品的年治疗费用不超过30万元，是为了让大部分的必需药品能被用得起，同时不影响国家医保基金的安全性而设置的谈判门槛。
医保，只能“保基本”。因此，“天价药”进医保，就必须开出“平民价”。
但对于药企而言，如果简单地进行“一刀切”的定价方式，必然会打击药企在中国研发、生产和销售的积极性。李定国解释到，罕见病药物“降价”并没有想象中那么容易：“罕见病用药之所以高值是因为药物研发成本高，有三个10。研发时间大致10年，研发费用大致10亿美元，而药物研发成功率大致只有百分之十。”
若一味打压药价，企业得不到正常的商业回报，就会削弱继续研发的动力。“把高值药纳入医保，对于罕见病患者来说确实是一件高兴的事，但对于创新药企来说也有不小的焦虑，这是事实，”李定国说。
因此，国内外药企创新研发的积极性该如何保障？高值罕见病用药有门槛地进入医保，是否就是“终极方案”？商业保险、慈善机构等补充要素，又该如何配合？这些问题，都需要通过进一步的探索找寻更好的答案。
李定国解释，“美国立法有规定，对于罕见病患者的商业保险，保险公司是不能拒保的，而我们现在对于商业保险还在摸索阶段。”
罕见病“天价药”破局，小患者期待成为足球小子。
对于罕见病用药保障体系的探索，中国正摸着石头过河。但毫无疑问，“天价药”的破局，正跨越式地改变着罕见病患者这一群体的命运。
