结直肠癌免疫治疗时代，2021版CSCO指南有这些更新

免疫治疗是近年来发展迅猛的一种肿瘤治疗手段，在之前的文章中，前线君根据两版《中国临床肿瘤协会（CSCO）胃癌诊疗指南》内容的对比简单介绍了胃癌免疫治疗的进展情况，本文就结直肠癌中免疫治疗的相关情况进行阐述，供各位同道分享。

免疫治疗只在特定类型结直肠癌患者中有效

结直肠癌是我国发病率第3、死亡率第5的癌症，2015年我国新增结直肠癌新发病例38.8万，因结直肠癌死亡18.7万人，形势不容乐观。

虽然免疫治疗在结直肠癌中已经显示出一定的治疗前景，但是其效果因患者而异。研究表明，抗PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂只能让微卫星不稳定（microsatellite instability，MSI）的结直肠癌患者获益，而对于那些微卫星稳定（microsatellite stability，MSS）的患者则几乎无效。MSI来自于患者体内DNA错配修复缺陷（DNA mismatch repair–deficient，dMMR），可惜的是，MSI亚组仅占所有结直肠癌患者的15%，而且与肿瘤进展的阶段有关，II~III期的结直肠癌患者中约15%的患者存在dMMR，而当疾病进展至第IV期，这一比例立马降低至4%~5%。

曾有研究证实，在高微卫星不稳定结直肠癌患者（MSI-H）中，PD-1、PD-L1、CTLA4等免疫检查点分子上调，为免疫治疗在该群患者中发挥效益提供了理论基础。

尽管MMR患者在结直肠癌中总体占比不高，但是考虑到发病的人群庞大，免疫治疗仍然有着广阔的应用市场。

结直肠癌的免疫治疗——指南更新，适应证扩大

《CSCO结直肠癌诊疗指南2021》相比于2020年的版本，也更新了不少免疫治疗相关的内容，如图1所示。根据指南，免疫治疗目前主要被推荐应用于结直肠癌患者的转化治疗或者姑息治疗。

图1  《CSCO结直肠癌诊疗指南2021》免疫治疗相关更新

CSCO指南也指出，虽然中国人群中尚无免疫检查点抑制剂在MSI-H/dMMR结直肠癌相关数据，但从国际上来看，NCCN指南已经推荐使用PD-1抑制剂对MSI-H/dMMR晚期结直肠癌患者进行治疗。纵观国内外近几年免疫治疗药物适应症的获批情况，免疫治疗有望成为指南推荐的MSI-H/dMMR晚期结直肠癌患者的一线治疗方法。

2017年5月23日，美国FDA加速批准了帕博利珠单抗用于患有不可切除或转移性、MSI-H/dMMR实体瘤的成人或儿童患者，包括结直肠癌。同年7月31日，FDA加速批准纳武尤利单抗用于治疗12岁以上MSI-H/dMMR结直肠癌患者。2018年7月10日，FDA批准伊匹木单抗和纳武尤利单抗联合用于治疗12岁以上MSI-H/dMMR结直肠癌患者。2020年6月29日，FDA再次批准帕博利珠单抗静脉输注用于不可切除或转移性MSI-H/dMMR结直肠癌患者的一线治疗，并且不需要同时与化疗联用。

国内同样不甘落后，今年6月15日，帕博利珠单抗正式获得我国药监局批准，用于KRAS、NRAS、BRAF基因均为野生型，不可切除或转移性MSI-H/dMMR结直肠癌患者的一线治疗，开启了国内结直肠癌免疫治疗新时代。

临床试验证实免疫治疗优越性

无论是药物适应证的获批还是指南的改写，都离不开临床试验证据的支持，结直肠癌免疫治疗相关的重要临床试验，首先是KEYNOTE-177研究。

KEYNOTE-177研究是一项随机、3期、开放标签试验，旨在评估PD-1阻断剂帕博利珠单抗和标准化疗作为转移性MSI-H/dMMR结直肠癌患者的一线治疗的疗效和安全性。

该研究总共招募了307例此前未经治疗的转移性MSI-H/dMMR结直肠癌患者，按1:1的比例随机分为两组（帕博利珠单抗组153人，化疗组154人），分别每3周接受200mg的帕博利珠单抗治疗或每两周接受5-氟尿嘧啶为基础的化疗，研究的主要终点为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

经过中位时间为32.4个月的随访，帕博利珠单抗治疗组中位PFS明显优于化疗组（16.5个月 VS 8.2个月）。随访24个月后预估帕博利珠单抗组限制平均生存时间为13.7个月，而化疗组仅为10.8个月。关于OS的数据仍在进一步观测中，但截止到数据发表日期，帕博利珠单抗组死亡患者数56人，化疗组69人，帕博利珠组仍然占优。帕博利珠单抗组总应答率（包括完全应答和部分应答的患者）为43.8%，而化疗组为33.1%。在应答的患者中，帕博利珠单抗组83%的患者在24个月时仍然保持持续应答，而化疗组仅有35%的患者有持续应答。

图2 转移性MSI-H/dMMR结直肠癌患者PFS结果

在安全性方面，帕博利珠单抗依然显示出优势，153例患者中有149例患者发生不良事件，其中122例为治疗相关不良事件，比例为80%，化疗组治疗相关不良事件发生率为99%。帕博利珠单抗组86例（56%）发生3级或更高级别的不良事件，其中与治疗相关的不良事件发生在33例患者身上，比例为22%，而化疗组存在94例3级或以上与治疗相关不良事件，比例为66%，包括1例死亡。

本项研究证明对于未经治疗的转移性MSI-H/dMMR结直肠癌患者，帕博利珠单抗治疗相比于化疗，能够显著延长PFS并且减少不良事件的发生。

另一项重要的研究来自Checkmate-142研究，这项研究评估了纳武尤利单抗 + 伊匹木单抗用于治疗转移性MSI-H/dMMR结直肠癌的有效性和安全性。研究招募了119例患者，76%接受过两次以上的系统性治疗。患者接受每3周一次的3mg/kg的纳武尤利单抗加1mg/kg 伊匹木单抗治疗，四次之后采用每两周一次的纳武利尤单抗治疗，直到患者疾病进展或者因为药物毒性、死亡、同意书撤销或研究结束。结果显示，在中位时间为13.4个月的随访期内，预计客观应答率（ORR）为55%，超过12周的疾病控制率为80%，PFS为76%（9个月）和71%（12个月），相应的OS率分别为87%和85%。而且治疗相关不良事件可控，表明安全性良好。

图3 Checkmate-142研究患者PFS和OS结果

总的来说，纳武尤利单抗联合伊匹木单抗显示了较高的有效率，为转移性MSI-H/dMMR结直肠癌患者提供了一种可选的治疗方法，该方案也被写入了NCCN结直肠癌诊疗指南。

虽然缺乏中国人群的临床数据，但是免疫治疗在结直肠癌治疗中的应用前景是不可否认的。相信假以时日，免疫治疗的应用定会更加广阔。

参考资料

1、 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.CSCO结直肠癌诊疗指南2021.

2、 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.CSCO结直肠癌诊疗指南2020.

3、 Ganesh K , Stadler ZK , Cercek A , et al . Immunotherapy in colorectal cancer: rationale, challenges and potential. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2019;16:361–75.

4、 André T, Shiu KK, Kim TW, et al. Pembrolizumab in Microsatellite-Instability-High Advanced Colorectal Cancer. The New England journal of medicine 2020;383:2207-18.

5、 Overman MJ, Lonardi S, Wong KYM, et al. Durable Clinical Benefit With Nivolumab Plus Ipilimumab in DNA Mismatch Repair-Deficient/Microsatellite Instability-High Metastatic Colorectal Cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2018;36:773-9.