结直肠癌一线治疗方案，该如何选择靶向药？

结直肠癌目前治疗现状

最新数据统计报道，消化道恶性肿瘤中，中国大肠癌（结肠癌&直肠癌）的发病率和死亡率连年升高。增速约为每年4.2%，远超2%的国际水平。

如今，氟尿嘧啶与叶酸、伊立替康(FOLFIRI)联合应用是转移性结直肠癌的一线化疗方案之一。CRYSTAL的III期临床试验表明，EGFR单克隆抗体西妥昔单抗联合FOLFIRI，对于KRAS突变野生型的CRC患者，具有显著提高的临床效果。

在另一项III期临床研究中，VEGFR单抗贝伐珠单抗也被证明可以改善转移性结直肠患者的预后。另外，FOLFOX也是结直肠癌的标准化疗方案，如下图所示。

然而，这些方案各自的优势或者劣势，亦或者不同方案的先后顺序都没有达成一个很好的共识，因此今天带大家来看一个标准一线方案中的比较，西妥昔单抗或贝伐珠单抗联合FOLFORL头对头的比较。

试验描述

FIRE-3是一项多中心，开放标签的III期随机对照临床研究，旨在探索对比西妥昔单抗或贝伐珠单抗联合FOLFIRI在转移性结直肠癌的一线治疗中的有效性和安全性。

该试验纳入标准包括：龄为18-75岁，组织学证明为IV期结肠或直肠腺癌，ECOG评分为0-2，预期寿命超过3个月，器官功能充足，患者在接受试验治疗之前的4周内没有进行过外科手术，具备至少有一个可测量病灶。

在之后提交的协议修正案中，该试验仅将纳入KRAS外显子2野生型CRC患者。所有符合条件的受试者按照1:1的比例，随机接受FOLFIRI联合西妥昔单抗或贝伐单抗。

试验过程

每个治疗周期为14天，在治疗周期的第一天,患者接受西妥昔单抗(初始剂量400mg/m2,输注时间120分钟；后续250 mg / m2，输注时间超过 60分钟，每周)联合FOLFIRI（包含伊立替康：180mg/m2，亚叶酸钙400mg/m2，120分钟; 氟尿嘧啶：一次400mg/m，静脉注射，然后2400mg/m2持续静脉滴注46小时）或者FOLFIRI联合贝伐珠单抗（5mg/kg，首次输注时间超过90分钟，2周后输注时间为超过60分钟，此后每2周输注时间超过30分钟，化疗后第一次注射，化疗前或化疗后所有后续剂量均注入）。

治疗一直持续直到疾病进展，出现不可耐受的毒副反应，完全恢复，恢复到可以接受外科手术，或者病人要求或医生决定停止治疗。

从试验研究治疗开始后14天内进行初步基线评估后，研究人员在治疗后第6周和第12周后通过CT评估肿瘤反应，治疗结束后每10周进行一次评估。

随后，每3个月进行一次随访评估，直到患者死亡，最长随访时间为5年。

不良事件从入选到最终研究访问结束都持续记录。

该试验主要研究终点为ORR（完全或部分缓解），根据RECIST 1.0标准。次要研究终点包括PFS（从随机开始到疾病进展或死亡），OS（从随机开始到死亡）。

试验结果

总共592名KRAS外显子2野生型的晚期转移性结直肠癌患者中，297人接受西妥昔单抗联合FOLFIRI方案，295人接受贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案。

自试验截止日期起，西妥昔单抗治疗组的中位随访时间为33个月，贝伐珠单抗治疗组的中位随访时间为39个月，两个组的中位治疗时间分别为4.8个月和5.3个月，治疗周期数西妥昔单抗组为10，而贝伐单抗组为12。

在主要分析中，西妥昔单抗组的ORR为62%（n=184），贝伐珠单抗组为58%（n=171），其中达到完全缓解的比率，西妥昔单抗组高于贝伐单抗，如下图所示。

两组中，无进展生存周期没有显著差异，西妥昔单抗和贝伐珠单抗组分别为10.0月和10.3月，总生存期西妥昔单抗组优于贝伐珠单抗，分别为28.7个月对比25个月，如下图所示。

值得注意的是，所有受试者均为KRAS外显子2号突变，然而在亚组分析中，其他RAS突变情况在407名接受检测患者中，有65人（16%）出现。

在RAS所有位点均为野生型的患者中，他们分别在两个实验组中对药物的反应率没有明显差异，中位无进展生存周期也没有明显差异（10.4月vs10.2月），然而，中位总生存时间上，西妥昔单抗组对比贝伐单抗组，展现出了明显的优势，分别为33.1月vs25.6月，如下图所示。

安全性

两组治疗组的安全性与各自研究药物已知的副作用一致，两治疗组3级或更高级不良事件的发生率相似，西妥昔单抗组297例患者中211例(71%)出现，贝伐单抗组295例患者中188例出现(64%)。

总结

在转移性结直肠癌中，通常只有70-80%的一线治疗的患者有机会接受后线治疗。因此，一线治疗可以被认为是最重要的治疗阶段。

此外，一线治疗对患者预后的影响可能比其他任何一线治疗都大。即使在二线方案中给予高强度的给药策略，其总体中位生存的绝对改善往往也不会很高。

因此，虽然本次头对头试验中，FOLFIRI加西妥昔单抗对比FOLFIRI加贝伐单抗，并没有显著的客观反应率的区别，在无进展生存期的比对上也没有差异，但FOLFIRI 西妥昔单抗试验组中，总生存期明显更长，尤其是对于RAS野生型的mCRC患者。因此一线FOLFIRI联合西妥昔单抗，对这一类患者带来的获益更加直观明显。