专家观点 | 免疫治疗时代，转移性结直肠癌治疗的新标准

在结直肠癌中，错配修复缺陷（dMMR）/微卫星不稳定性高（MSI-H）是一个独特的结直肠癌（CRC）亚组。约15%的CRC患者和4%~5%的转移性CRC（mCRC）患者被发现伴有dMMR/MSI-H。伴有dMMR/MSI-H表型的CRC既有散发病例，也有遗传病例。80%的散发病例是由MLH1基因启动子甲基化引起的，而70%以上的遗传病例与MLH1和MSH2基因的种系突变有关。dMMR/MSI-H表型在BRAF V600E突变的转移性肿瘤患者、女性患者和右侧结肠癌患者中发生率较高。一项Ⅲ期临床试验的汇总分析结果表明，与错配修复功能完整（pMMR）的mCRC患者相比，dMMR/MSI-H mCRC患者的总生存期（OS）更短，从常规化疗获益更少。与pMMR/微卫星稳定（MSS）的肿瘤相比，dMMR/MSI-H与更高的肿瘤突变负荷、更多的免疫细胞浸润和肿瘤新抗原负荷相关。

人们已经认识到，转移性的dMMR/MSI-H肿瘤患者对PD-1抑制剂单药或与CTLA-4抗体联合治疗敏感。2017年5月，帕博利珠单抗首个获美国FDA批准，用于dMMR/MSI-H肿瘤患者的治疗，这些患者既往治疗后出现进展，且无论原发肿瘤位置如何，都没有令人满意的替代治疗选择。在Le DT等的研究中，帕博利珠单抗在dMMR/MSI-H CRC患者中的客观缓解率（ORR）为40%，在dMMR/MSI-H非CRC患者中的ORR(5/7）为71%。Le DT等的另一项研究则证实了帕博利珠单抗对dMMR/MSI-H非CRC的疗效：ORR为53%，其中完全缓解率为21%。这些数据表明，突变新抗原在dMMR肿瘤中的高发生率使得它们对免疫检查点抑制敏感，而不论肿瘤的起源组织是什么。另一种抗PD-1抗体纳武利尤单抗在经治的dMMR/MSI-H mCRC中单独应用或与CTLA-4抑制剂伊匹木单抗联合使用也显示出活性，纳武利尤单抗单药治疗的ORR为31.1%（23例/74例），与伊匹木单抗联合使用的ORR为55%（65例/119例）。基于此，FDA于2017年8月和2018年7月批准纳武利尤单抗单获应用或与伊匹木单抗联合作为dMMR/MSI-H mCRC的挽救性治疗。

KEYNOTE-177研究是首项在dMMR/MSI-H mCRC患者一线治疗中对比帕博利珠单抗与研究者选择的双药化疗加或不加另一个生物制剂的Ⅲ期随机试验，两个主要终点为无进展生存期（PFS）和OS。在32.4个月的中位随访中，帕博利珠单抗在PFS方面优于标准化疗，PFS是标准化疗的2倍多（中位PFS：16.5个月 vs. 8.2个月；HR：0.60；95%CI：0.45~0.80；P=0.0002）帕博利珠单抗比化疗具有更高的ORR（43.3 vs. 33.1%）和更显著的缓解持续时间。在高免疫原性的肿瘤中，PD-1/PD-L1抑制剂可以持续观察到这种现象并得到充分的证明。然而，KEYNOTE-177研究未能达到第二个主要终点OS。事实上，OS最终分析显示，OS未达到统计学意义的显著降低（HR：0.74）。尽管如此，该研究亚组分析显示，帕博利珠单抗治疗仍然是有利的。在OS上难以取得显著性差异的原因，很可能是化疗组中接受帕博利珠单抗的患者的高交叉率（59%）。令人惊讶的是，在KEYNOTE-177中，化疗组40%的患者在其疾病过程中的某个时刻没有接受抗PD-1抑制剂。基于这些结果，FDA批准帕博利珠单抗用于不可切除或转移性dMMR/MSI-H CRC患者的一线治疗。研究人员在KEYNOTE-177的大多数预设亚组中也观察到了帕博利珠单抗的益处。此外，令人惊讶的是，RAS突变的患者似乎并未从帕博利珠单抗治疗中获得比标准化疗更多的益处（HR：1.19；95%CI：0.68~2.07）。然而，队列中只有70%的患者存在RAS状态，且有相对少量的KRAS/NRA突变疾病患者。更值得注意的是，Andre等人报道，帕博利珠单抗治疗的完全缓解率显著升高，为11.1%，化疗组为3.9%。事实上，新出现的数据表明，应用传统的放射学评估，免疫检查点抑制剂（ICIs）的完全缓解率比例可能被低估了。

在一项回顾性分析中，Ludford等评估了dMMR/MSI-H mCRC患者术前接受ICIs治疗的病理反应。121例接受ICIs治疗的患者中，14例接受了手术，其中12例患者尽管术前影像学显示有残留肿瘤，但13例患者有完全病理反应。这些发现也表明，ICIs可能是治疗dMMR/MSI-H CRC患者的一种潜在方法。相比之下，与一线化疗组相比，在KEYNOTE-177研究中，更多接受帕博利珠单抗治疗的患者的最佳反应是疾病进展（29.4% vs. 12.3%）。与标准化疗相比，帕博利珠单抗的Kaplan-Meier曲线早期表现较差，且曲线在治疗6.5个月后交叉。这些结果表明，未确定的dMMR/MSI-H mCRC患者亚组可能对单药ICI耐药，或者对免疫治疗的反应可能较慢，提示当需要快速控制高负荷疾病时，应使用化疗。除了那些快速进展的高负荷疾病的患者，Saleh等认为所有患者都应该接受一线帕博利珠单抗治疗。

帕博利珠单抗治疗早期表现较差的其他解释可能是低肿瘤突变负担、误诊断为dMMR/MSI-H或假性进展。事实上，荧光原位杂交（FISH）和免疫化学在识别dMMR/MSI-H状态方面的某些差异导致了非真正的dMMR/MSI-H患者的入选。此外，使用实体肿瘤反应评价标准1.1版，而不是使用基于免疫治疗的改良实体肿瘤反应评价标准1.1版进行反应评价，可能会高估疾病进展。然而，这仍然仅是高度推测，并不真正确定。

有趣的是，先前的报告表明，在ORR和PFS方面，高肿瘤突变负荷与对ICIs的更好反应相关，因此提示肿瘤突变负荷可能是dMMR/MSI-H mCRC患者的一个独立的预测生物标志物。其他生物标志物也被用来预测对ICIs的反应。POLE基因突变是一个新抗原负荷预测指标，最近的报道表明，帕博利珠单抗可能对POLE突变的CRC有效，进一步的研究正在进行中。基于CD3+和CD8+淋巴细胞密度的免疫评分是mCRC对ICIs反应的一个新预测因子。关于dMMR/MSI-H mCRC患者，有报道称对帕博利珠单抗有反应者的T细胞密度高于无反应者。PD-L1表达与dMMR肿瘤患者的反应无关。

KEYNOTE-177研究的另一个重要发现是缓解的持久性。PFS曲线交叉分离后，Saleh等注意到帕博利珠单抗治疗组的PFS率更高，这表明应用帕博利珠单抗治疗具有长期的益处。这种肿瘤反应的持久性与非常好的安全性相关，而化疗与更多的3级或更高的不良事件相关（56% vs. 78%)。此外，在既往未治疗的dMMR/MSI-H mCRC患者中，与标准治疗化疗相比，帕博利珠单药治疗与临床有意义的健康相关生活质量的改善相关。

一线治疗中，为降低应用ICI单药治疗的早期进展的患者数量，与CTLA-4抑制剂或化疗联合治疗可能是克服这种明显耐药性的解决方案。COMMIT试验是一项随机Ⅲ期试验，评估PD-L1抑制剂阿替利珠单抗 vs. 阿替利珠单抗联合标准亚叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂以及贝伐珠单抗 vs. 亚叶酸、氟尿嘧啶、奥沙利铂和贝伐珠单抗在dMMR/MSI-H mCRC患者中的疗效 (NCT02997228)。CheckMate 8HW是另一项随机Ⅲ期试验，在dMMR/MSI-H mCRC中比较纳武利尤单抗单药、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗、研究者选择的化疗这三种方案的疗效（NCT04008030)。

帕博利珠单抗单药治疗具有良好的安全性，可改善与健康相关的生活质量，成为dMMR/MSI-H mCRC患者的一线治疗标准。这些令人印象深刻的结果为早期使用ICIs铺平了道路。ATOMIC试验是一项正在进行的Ⅲ期试验，评估亚叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂标准化疗联合或不联合阿替利珠单抗作为dMMR Ⅲ期结肠癌患者的辅助治疗的疗效。人们对ICIs的成功寄予了很大的希望，迫切需要努力获得最大的益处。

来源：Khalil Saleh, et al. Pembrolizumab: a new standard of care in metastatic colorectal cancer. Immunotherapy. 2021 Oct;13(15):1245-1247.

来源：肿瘤瞭望-消化时讯