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结直肠癌辅助治疗进展“抗血管生成药物是晚期结直肠癌（mCRC）患者的基石治疗方 案，那在早期辅助治疗的地位又是如何的呢？” 01 — 结直肠癌流行病学 据统计，2020年全球结直肠癌新发病例为1,931,590例，发病率居第三位，死亡病例为935,173例，死亡率居第二位。 在欧美，结肠癌的发病率占恶性肿瘤的第二位，在我国结肠癌的发病率也逐年上升。 结肠癌的预后与分期密切相关，Ⅱ、Ⅲ期结肠癌患者术后5年生存率为70%~80%，而术后辅助化疗对于改善结肠癌的无病生存（DFS）和总生存（OS）均具有重要意义。 02 — 奥沙利铂为基础的方案 奥沙利铂联合5FU/LV用于结肠癌辅助治疗可带来DFS和OS获益处 5-氟尿嘧啶（5-FU）+亚叶酸钙方案（5FU/LV）一直是结肠癌辅助化疗标准方案，而两项临床研究（MOSAIC和NSABP C-07）证实了奥沙利铂联合5FU/LV的价值，具有里程碑意义。 MOSAIC研究共纳入2246例Ⅱ期和Ⅲ期结肠癌根治术后患者，比较了5-FU+亚叶酸钙+奥沙利铂方案（FOLFOX4）与5-FU持续静滴的5FU/LV方案（deGramont方案）治疗对DFS和OS的影响。此前结果已表明，与5-FU持续静滴相比，加入奥沙利铂显著改善了3年DFS率及4年OS。最新随访结果显示，FOLFOX4组与5-FU持续静滴组的5年DFS率分别为73.3%和67.4%[ 风险比（HR）为0.8，P=0.003]，6年OS率分别为78.5%和76.0%（HR=0.84，P=0.046）。该研究最终明确了奥沙利铂给结肠癌辅助化疗带来的DFS和OS改善，并且证明3年DFS获益可以很好地预测5年OS获益。 NSABP C-07 研究则对比了5-FU推注的5FU/LV方案（Roswell-Park方案）与该方案+奥沙利铂（FLOX）的疗效。该研究共观察了2407例结肠癌患者，在中位随访时间达42.5 月时，FLOX 组死亡风险降低了20%（P<0.004），FLOX组和单纯5FU/LV组的3 年DFS率分别为76.1%和71.8%（P<0.01），4年DFS率分别为73.2%和67.0%（P<0.01），5年OS率分别为80.3%和78.3%（P=0.061）。FLOX 组3 级以上神经毒性显著增加。 对比MOSAIC研究和NSABP C-07研究，主要区别在于前者采用5-FU 持续滴注，后者则采用5-FU推注，前者的奥沙利铂总剂量比后者大25%。尽管如此，两项研究的结果是相似的，DFS都有明显的改善。这从另一个角度提示，小剂量奥沙利铂辅助化疗也有益处，5-FU持续滴注与推注疗效相当。因此，在辅助治疗后期无法继续应用奥沙利铂时，单用5FU/LV也是可行的选择。此外，从不同阶段的数据看，随着时间的延长，OS获益也日渐明显。 03 — 含卡培他滨为基础的方案 XELOX可作为早期结肠癌辅助治疗的新标准。 对于氟尿嘧啶类口服药物卡培他滨，X-ACT研究已证明其单药用于辅助治疗的价值与静脉推注的5FU/LV方案（Mayoclinic方案）相似。而在此基础上，NO16968研究评价了卡培他滨联合奥沙利铂（XELOX）与5FU/LV 作为Ⅲ期结肠癌患者术后辅助治疗的疗效。 该研究共纳入1886 例Ⅲ期结肠癌患者。结果显示，XELOX组的3年、4年、5年DFS率分别为70.9%、68.4%、66.1%，分别较5FU/LV组提高了4.5%、6.1%、6.3%。XELOX组的无复发生存期（RFS）较5FU/LV组显著延长（HR=0.78，P=0.0024）。另外，在65岁以下和65岁以上的患者中，XELOX方案的安全性均与5FU/LV相似，提示老年患者可耐受该方案。 NO16968研究表明，XELOX可作为早期结肠癌辅助治疗的新标准。那么，该方案是否可以替代FOLFOX方案？虽然目前还缺乏直接比较研究，但NO16968研究中XELOX组的5年DFS为66.1%，与MOSAIC研究中FOLFOX4组Ⅲ期患者的5年DFS一致，提示XELOX方案和FOLFOX4方案在Ⅲ期结肠癌的辅助治疗中疗效相当。
04 — 化疗联合抗血管靶向的方案 贝伐珠单抗用于结肠癌辅助治疗须优化用药时间。 在传统化疗的基础上加分子靶向药物已成为目前晚期结肠癌的一线标准治疗，对分子靶向药物用于辅助治疗的探讨也逐渐在进行。 靶向治疗并不能像其他非特异性细胞毒制剂那样同时针对大体积转移病灶和微转移病灶。结肠癌靶向治疗的两个治疗方案-以 VEGF 和 EGFR 为靶点--未能成为辅助治疗的首选。 研究者在 2004 年 12 月进行了 AVANT 研究， 该研究的3 期研究数据显示在转移性结直肠癌患者中应用贝伐单抗能改善患者生存情况。在 AVANT 研究中，研究者在治疗期间至治疗后续一年的时间中，比较了标准治疗方案(氟尿嘧啶-奥沙利铂)和标准方案联合贝伐单抗的疗 效。 研究共纳入了 1915 名受试者，对比该研究的结果足以揭示治疗方案的疗效如何。 在该研 究 中，研究者也纳入了第三种治疗方案，即卡培他滨-奥沙利铂联合贝伐单抗方案，该方案引起了我们的兴趣，是因为在标准方案的比较中已经发现了贝伐单抗的有效作用，但是事实却并非朝向我们预计的方向发展，比较结果显示贝伐单抗并未给患者带来有效的治疗作用。 在 AVANT 研究进行的同时，美国合作组织 NSABP 也在其 C-08 研究中对相同的治疗方案进行了评价，并在 2011 年发表了研究结果，与 AVANT 的结果相似，C-08 研究也没有获得阳性结果，但贝伐单抗并未造成对患者的有害影响。 NSABPC-08研究首次评价了贝伐珠单抗对Ⅱ、Ⅲ期结肠癌的辅助治疗作用。2672例患者随机接受mFOLFOX6 方案12个周期或mFOLFOX6+1年的贝伐珠单抗治疗。在最初的半年到1年内，贝伐珠单抗治疗显著降低了DFS事件风险（HR=0.600，P=0004），随着随访时间延长，贝伐珠单抗最初的优势逐渐消失。这一结果提示，评估贝伐珠单抗用于结肠癌辅助化疗的价值，用药时间还需进一步优化。 有趣的是两个研究存在一致的结果。在这两个研究中，贝伐单抗的应用时间都为 12 个月，在这一阶段患者早期复发的风险显著降低，AVANT 研究中在第 12 个月时降低了 37%，在 C-08 研究中在第 15 个月降低了 39%。然而，两个研究也都同时显示在停用贝伐单抗后，复发又会增加。 本文仅供医学专业人士研讨，患者需结合自身实际状况，在医生的指导下合理选择用药。 |
