临床上定义结直肠癌是依据其起源组织为结肠或直肠，但根据遗传学分类，结直肠癌是一种异质性疾病。虽然结直肠癌的遗传学差异广为人知，但其化疗方案基本统一。新诊断的转移性结直肠癌患者单独接受5-氟尿嘧啶（5-FU）方案（如FOLFOX[5-FU、奥沙利铂和亚叶酸]或FOLFIRI[5-FU、伊立替康和亚叶酸]）治疗，或者联用阻断表皮生长因子受体（EGFR）或血管内皮生长因子（VEGF）信号传导的疗法。结肠直肠癌中有一个研究得比较清楚的遗传学子集，即错配修复缺陷型（dMMR）结直肠癌，占全部结直肠癌的15%（12%为散发病例，3%为遗传病例）。大多数（约80%）散发dMMR结肠直肠癌病例是由MLH1基因启动子甲基化引起，而70%以上的遗传病例与MLH1和MSH2基因的生殖细胞系突变相关。两种类型均使细胞丧失识别和修复自发突变的能力，因此导致非常高的肿瘤突变负荷和微卫星序列改变，进而使这些肿瘤成为微卫星高度不稳定型（MSI-H）结直肠癌。越来越多的证据提示，常规化疗对MSI-H/dMMR结直肠癌的疗效较差，但迄今文献尚无定论，化疗仍然是MSI-H/dMMR结直肠癌患者的标准治疗。程序性死亡受体1（PD-1）阻滞剂已逐渐成为标准联合化疗难治性MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者的高效治疗。PD-1抑制剂帕博利珠单抗和纳武利尤单抗使一些既往接受过治疗的MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者达到持久缓解，美国食品药品管理局据此批准帕博利珠单抗和纳武利尤单抗用于治疗接受氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后发生进展的MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者。本研究开展了一项随机、3期、开放标签KEYNOTE-177试验，目的是在MSI-H/dMMR转移性结直肠癌一线治疗中比较PD-1阻滞剂帕博利珠单抗与标准化疗的疗效和安全性。研究以1∶1的比例将既往未经治疗的307例转移性MSI-H/dMMR结直肠癌患者随机分组，两组分别接受每3周1次，每次200 mg帕博利珠单抗治疗或每2周1次化疗（5-氟尿嘧啶方案，并且联用或不联用贝伐珠单抗或西妥昔单抗）。化疗组患者在疾病进展后可跨组接受帕博利珠单抗治疗。两个主要终点是无进展生存期和总生存期。博利珠单抗组和化疗组的中位无进展生存期分别为16.5个月（95% CI，5.4～32.4）和8.2个月（95% CI，6.1～10.2）。结果达到了帕博利珠单抗与化疗相比的预设优效性标准（风险比，0.60；95% CI，0.45～0.80；P=0.0002）（图1）。在帕博利珠单抗组中，12个月和24个月时无进展生存的患者百分比估计分别为55.3%（95% CI，47.0～62.9）和48.3%（95% CI，39.9～56.2），化疗组分别为37.3%（95% CI，29.0～45.5）和18.6%（95% CI，12.1～26.3）。由于违反比例风险假设，对限制平均生存时间进行了分析。在帕博利珠单抗组和化疗组中，24个月随访后无进展生存期的估计限制平均生存时间分别为13.7个月（95% CI，12.0～15.4）和10.8个月（95% CI，9.4～12.2）。在检验的各关键预设亚组中，帕博利珠单抗组的无进展生存期均超过化疗组（图1）。图1. MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者的无进展生存期帕博利珠单抗组和化疗组的总体缓解（完全缓解或部分缓解）率分别为43.8%（95% CI，35.8～52.0）和33.1%（95% CI，25.8～41.1），完全缓解率分别为11%和4%（表1）。帕博利珠单抗组发生疾病进展的患者百分比高于化疗组（29.4% vs. 12.3%）。帕博利珠单抗组9例患者和化疗组19例患者无法评估最佳缓解情况或未进行影像学评估。在24个月时达到完全缓解或部分缓解的患者中，帕博利珠单抗组83%的患者和化疗组35%的患者的缓解仍持续。帕博利珠单抗组的中位缓解持续时间未达到（范围，2.3+～41.4+，加号表示在最后一次评估时疾病无进展），而化疗组为10.6个月（范围，2.8～37.5+）。帕博利珠单抗组14例患者（9%）和化疗组13例患者（8%）在初次治疗期间接受了根治性手术。在数据截止时，总生存期数据仍在不断累积；总生存期的最终分析需要190起事件，数据截止时已发生125起。截至数据截止日期，帕博利珠单抗组56例患者和化疗组69例患者已死亡。独立数据监察委员会建议试验继续，并且未对总生存期的最终分析做出更改，即仍然在190例患者死亡之后或第二次期中分析后12个月进行最终分析。跨组是评估总生存期时需要考虑的一个因素。在数据截止时，化疗组154例患者中的56例（36%）已在确认疾病进展后跨组接受帕博利珠单抗治疗。化疗组还有另外35例患者在本试验之外接受了抗PD-1或抗程序性死亡受体配体1（抗PD-L1）治疗，因此意向治疗人群中的有效跨组率（跨组接受抗PD-1或抗PD-L1治疗）达到59%。帕博利珠单抗组153例患者中的149例（97%）和化疗组143例患者中的142例（99%）发生了不良事件（表2）。帕博利珠单抗组86例患者（56%）和化疗组111例患者（78%）发生了3级或更高级别的不良事件，其中最常见的事件包括中性粒细胞计数减少（0 vs. 17%）、中性粒细胞减少症（0 vs. 15%）和腹泻（6% vs. 11%）。帕博利珠单抗组21例患者（14%）和化疗组17例患者（12%）因不良事件停止治疗。帕博利珠单抗组6例患者（4%）和化疗组7例患者（5%）发生了5级不良事件。帕博利珠单抗组122例患者（80%）和化疗组141例患者（99%）发生了研究者归因于治疗的不良事件。两组分别有33例患者（22%）和94例患者（66%）发生了3级或更高级别的治疗相关事件，包括化疗组1例死亡。用于MSI-H/dMMR转移性结直肠癌的一线治疗时，帕博利珠单抗与化疗相比显著延长了无进展生存期，且与治疗相关的不良事件较少。这些数据代表着在生物标志物指导的MSI-H/dMMR结直肠癌靶向治疗研究方面，又迈进了一步。帕博利珠单抗与化疗相比显著延长了无进展生存期，且与治疗相关的不良事件较少。因此，对于MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者，应考虑将帕博利珠单抗作为初始治疗方案。Pembrolizumab in Microsatellite-Instability–High Advanced Colorectal Cancer | NEJM
