柳叶刀：AI颠覆肿瘤组织病理分级体系！直接在HE全切片数字图像上自动判读结直肠癌患者生存风险

近日，国际四大医学期刊之一的《柳叶刀》杂志刊登了挪威癌症遗传信息研究院（ICGI）

的题为：Deep Learning for Prediction of Colorectal Cancer Outcome: a Discovery and Validation Study的论文。

该研究公布了一个全新的肿瘤患者生存评估指标：DoMore-v1-CRC，可通过常规的HE病理切片，自动判断II期和III期结直肠癌患者的生存风险。

这是病理史上人工智能首次实现基于全切片数字图像（Whole Slide Image，WSI）直接判读肿瘤患者生存风险。

DoMore-v1-CRC与现有的肿瘤病理分级相比，有更好的分层效果。研究发现，DoMore-v1-CRC 可以将接近9成（独立验证集：88%）的患者明确划分入“生存风险低”和“生存风险高”的组群，且两组的生存风险差异比值（HR值）达到3.84（p<0.001）。

在传统的病理分级中，高达75%的患者被划入“中分化”，对这部分“中分化”患者DoMore-v1-CRC可以进一步风险分层，HR值达到了5.04（p<0.001）。

该技术完全基于常规的HE染色切片，通过数字扫描仪获取全切片数字图像，无需复杂的样本处理和人工标注，全程无需病理医生介入，实现全自动判读，有很高的临床实用性。同时该研究的切片制备和染色分别在挪威和英国数百个不同医院和实验室完成，以检验应用的广泛和适应性。

研究调用了不同地区的6个前瞻性临床研究队列的样本，共4515名II期或III期结直肠癌患者的1200万张HE染色图像。其中训练集和调试集（2473例），测试集（970例）和独立验证集（1122例）。整个研究设计严谨，样本规模大，随访质量高（取自前瞻性药物研究的随访记录），并进行了大规模独立验证。

DoMore-v1-CRC AI模型，可直接在HE染色全切片图像上判断II期和III期结直肠癌患者生存风险，HR值达到3.84（P<0.001）

深度学习在DoMore-v1-CRC研究中扮演了核心角色。第一步：经过1077张图像的88000次迭代训练后，首先实现肿瘤区域的自动圈识。第二步：为有效处理每张100,000×100,000像素的肿瘤区域图像,研究团队采用了多示例学习（Multi Instance Learning, MIL）。分别在10X和40X的扫描倍数下将训练集1652张WSI的肿瘤区域分解为互不重合的11,591,635个碎片。相同扫描倍数，来自同一张WSI的肿瘤图像碎片包随机进入5个学习网络（DoMore v1 Netwok），直接以患者的生存状况为标签，训练识别“显著生存良好”和“显著生存差”。再以同样方法对调试集中的1645个“预后不明显”样本学习调整。最后每个学习网络通过分类（Classification Network）

给予每张WSI一个相应的风险评分（Ensemble score）。第三步：一张WSI在每个学习网络中会得到略有不同的评分，将同一扫描倍数下的5个评分综合得到最终的分值。这些分值在训练集中可用于计算肿瘤生存风险高和低的cut-off值, 并在测试和验证集里里进行验证。

如果两个扫描倍数下的分值都落在良好范围，判断患者生存风险低，如果两个的结果不一致，则为不明确；如果都落在不好的范围，则判断为生存风险高。

DoMore1-v1-CRC可以将II,III期结直肠癌患者按生存风险划分为三层，甚至五层

独立验证集1110例患者的结果显示DoMore-v1-CRC可以将II期和III期结直肠癌患者按生存风险划分为三层，单因素分析达到了HR=3.84，（P<0.001）。 多因素分析达到HR=2.71（P<0.001），进一步分析显示，它还可以将患者划分为5个风险层，其中最高风险层的HR=6.07（P<0.001）。

基于QUASARII 队列1122例患者，显示DoMore-v1-CRC中生存风险低和生存风险高的HR=3.04（ p<0.001），是II,III期结直肠癌的独立生存风险评估因子。

DoMore-v1-CRC对病理中分化（histological grade 2）患者的生存风险可以进一步分层，在测试集和验证集中的HR分别为3.32和5.04 （p<0.001）

对传统病理分级为中分化的患者，验证集中，DoMore-v1-CRC将其中89.5%的患者明确区分为“生存风险低”或“生存风险高”，HR=5.04（P<0.001）。在临床实践中，将更多的患者，按生存风险的高低制定不同的治疗和随访方案，最终达到延长生存期，提高生活质量的目的。

DoMore-V1-CRC有望替代现有的病理分化评级系统，成为客观，定量的肿瘤患者生存风险的分级标准。研究团队已经着手准备一项大规模的，随访数年的II/III期结直肠癌前瞻性研究，验证不同风险分层患者在不同术后辅助化疗方案下的疗效和生存期变化。该项研究的中国协调方为梅傲科技。

DoMore-v1-CRC研究开创了直接基于WSI开发新型病理诊断指标的成功案例，

为今后的AI研究提供了方向，研究团队计划从结直肠癌扩展到更多的癌种。这将颠覆现有的肿瘤诊疗和病理实践。

未来只要将全切片数字图像交给AI，对常规的病例，就能自动得到准确可靠的检测结果，帮助临床和病理医生们从繁杂的日常工作中脱离出来，花更多的时间讨论和研究疑难杂症。

论文通讯作者Dr.Danielsen Havard，梅傲生物医学顾问。目前担任ICGI研究院主任，牛津大学和奥斯陆大学教授和全球CRC-Network主席。

论文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673619329988