Cell：8000种蛋白质分析 发现结肠肿瘤免疫治疗的新靶点

在过去的十年里，由于对基因突变及其与癌症相关性的深入研究，肿瘤研究取得了巨大的进展。但是，还不能确定究竟是哪种基因突变导致了这种破坏性的疾病。一项针对8000种与结肠癌有关的蛋白质分析可能会提供一些线索，并为治疗结肠癌提供新的靶点。

太平洋西北国家实验室(PNNL)的研究人员分析了结肠癌患者组织样本中的基因和蛋白质，并将肿瘤组织与相邻健康组织进行了比较。他们把重点放在受激酶调节的蛋白上，这种激酶能够调节体内蛋白质的活化位点和持续时间。

他们在《细胞》杂志发表的文章中提到，“我们首次对收集的结肠癌蛋白质基因组进行了前瞻性队列研究。通过将肿瘤和相邻正常组织的蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学配对比较，获得了与结肠癌相关的蛋白和磷酸位点的目录，包括已知和假定的新的生物标志物、药物靶点和癌症/睾丸抗原。

蛋白质基因组的整合不仅优先考虑基因组推断的靶点，如复制数驱动因子和突变衍生的新抗原，也获得了新奇的发现。

磷酸化蛋白质组学的数据显示Rb磷酸化与结肠癌细胞过度增殖和凋亡减少有关，这解释了为什么这种经典的肿瘤抑制因子在结肠肿瘤中增多，并为结肠癌中将Rb磷酸化作为靶点提供了理论依据。”

此研究亮点包括：1.78%的肿瘤中含有蛋白质组支持的新抗原和肿瘤/睾丸抗原；2.Rb磷酸化是一种致癌因子，也是结肠癌的一个可能靶点；3.抑制糖酵解可能会促进免疫检查点抑制剂对MSI肿瘤的治疗。

范德比尔特大学生物化学教授DanielLiebler所在的研究小组成员分别来自范德比尔特大学、贝勒大学和美国国家癌症研究所，他在一份声明中表示：“我们的研究数据揭示了一些结肠癌患者体内代谢酶和免疫细胞之间惊人的关系，这为改进免疫疗法提供了新的方向。”

具体来说，在高度微卫星不稳定性(MSI)的肿瘤细胞中糖酵解会受到抑制。而先前由于这种高MSI肿瘤细胞存在缺陷基因，影响癌细胞修复DNA，它们往往对常规治疗产生耐药性。目前默克公司经FDA批准的免疫检查点抑制剂Keytruda已被用于治疗高MSI的肿瘤，无论肿瘤发生在身体哪个部位。但Liebler表示，抑制糖酵解可能是对付这些肿瘤的另一种策略。

PNNL的研究带来了另一个惊人的发现，视网膜母细胞瘤蛋白可能会促进结肠癌的发展。虽然长期以来视网膜母细胞瘤一直被认为是一种癌症抑制因子，但研究人员发现，在结肠癌中，这种蛋白可以阻止细胞凋亡。因此，研究人员表示，未来的治疗应该着眼于抑制CDK，因为这种蛋白可能会激活视网膜母细胞瘤。

市场上已经有治疗乳腺癌的CDK抑制剂，有一些已经尝试用于治疗结直肠癌，包括礼来公司的Verzenio。但是Verzenio在用于治疗肺癌的3期临床试验中没有达到预期的效果，这让人们对该药在其他适应症中的效用产生了怀疑。而辉瑞公司正致力于CDK抑制剂Ibrance用于治疗结肠癌的多中心临床试验。

来自PNNL、范德比尔特分校的研究人员希望他们的研究能够有助于发现治疗结肠癌新的靶点。他们在报告中提到：“我们将肿瘤及相邻健康组织的基因进行对比后发现，二者的原癌基因在目前已知的肿瘤基因库中几乎没有重叠，这让我们对结肠癌的理解达到了更深的层次。”

他们已将研究成果存储在公共数据库中，并且相信这将为治疗结肠癌的靶向信号蛋白、代谢酶和肿瘤抗原指明新的方向。”

参考资料：

https://www.fiercebiotech.com/research/protein-analysis-uncovers-new-targets-for-improving-immuno-oncology-colon-cancer

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30292-2