2019美国结直肠癌临床指南更新 检测和治疗方法有5大变化！

结直肠癌(CRC)是我国第三大常见恶性肿瘤。虽然随着治疗手段的进步，结肠癌的死亡率已下降，但不同患者的生存率差异巨大。

美国国立综合癌症网络(NCCN)每年会发布各类癌症临床实践指南，得到了全球临床医师的认可和遵循，引领着癌症诊疗的方向。

2019年NCCN年会的主题是“扩大生物标志物检测，指导肿瘤精准治疗”，结直肠癌领域同样如此。

美国科罗拉多大学癌症中心发展治疗项目联合主任WellsA.Messersmith博士表示，转移性结直肠癌(mCRC)的五年生存率只有11%左右，是结直肠癌领域目前最大的空白。

转移性结直肠癌具有复杂的遗传学机制。它有4个亚型：CMS1、CMS2、CMS3和CMS4，不同亚型总生存期(OS)不同。尽管FDA已批准了13种用于结直肠癌的药物，但到现在为止也只有4种是由生物标记物驱动的。2019年，新版指南更新了针对BRAF、MEK和NTRK融合的靶向治疗。

Messersmith回顾了相关临床研究，指出了2019新版NCCNCRC指南中重要5大变化：

01.mFOLFOXIRI+EGFR

根据II期VOLFI试验，不可切除的四期转移性结直肠癌患者增加了一个额外的选择：mFOLFOXIRI联合EGFR抑制剂帕尼单抗(Vectibix)。但仅限于KRAS/NRAS/BRAF野生型和左侧肿瘤患者。

在VOLFI试验中，96例RAS野生型mCRC患者以2：1的比例被随机分为两组：mFOLFOXIRI联合帕尼单抗(n=63)和mFOLFOXIR单独给药(n=33)。联合组客观有效率(ORR)为85.7%，而单用mFOLFOXIR治疗的客观有效率为54.5%。

02.MSI/MMR

尽管MSI(微卫星不稳定性)和MMR(错配修复)这两类基因变异通常是不具遗传性的，但并不能排除林奇综合征(LynchSyndrome)。这是一种主要由错配修复基因突变引起的遗传性癌症综合征(又称遗传性非息肉性结直肠癌)，在BRAFV600E突变患者中约占1%。

有相关家族史的高危人群需要进行种系检测。

MLH1、MSH2、MSH6和PMS2突变是导致林奇综合征的4个最常见的错配修复基因。新版指南还包括了对这4个基因的MMR免疫组化检测的额外解释。

03.免疫治疗

对于dMMR和MSI-H亚型的晚期或转移性结直肠癌患者，NCCN指南给出了新的一线免疫治疗方案。即纳武利尤单抗(Opdivo)或帕博利珠单抗(Keytruda)，以及纳武利尤单抗联合伊匹单抗(Yervoy)。该方案同时也适用于早期dMMR和MSI-H患者的二线/三线治疗。对于不适用细胞毒性联合方案的患者来说，则属于2B类建议(有较低级别证据支持，部分专家达成共识推荐)。

04.靶向NTRK

基于2018年发表在《新英格兰医学杂志》上的一篇关键论文，拉罗替尼(Vitrakvi)成为NTRK基因融合阳性移性结直肠癌患者的二线治疗选择。

这篇关键论文也是FDA在2018年11月批准Vitrakvi用于治疗携带NTRK融合基因的成人或儿童实体瘤患者的基础。在4例结直肠癌患者中，有1例获得了客观缓解。

05.靶向BRAF和MEK

指南中新增的二线组合疗法有：①达拉非尼(Tafinlar，BRAF)+曲美替尼(Mekinist，MEK)+西妥昔单抗/帕尼单抗(EGFRmAb);②Encorafenib(Braftovi，BRAF)+Binimetinib(Mektovi，MEK)+西妥昔单抗/帕尼单抗(EGFRmAb)。

联合方案②得到了一项名为BEACON的III期临床试验研究数据的支持。30例BRAFV600E突变型移性结直肠癌患者中，Encorafenib+Binimetinib+西妥昔单抗评估的中位无进展生存期(PFS)为8.0个月，中位总生存期为15.3个月，平均随访时间为18.2个月。局部评估的客观缓解率为48%，3例患者获得完全缓解。

在精准医疗时代，基因检测是包括结直肠癌在内的各类癌症治疗的基础。此次NCCN指南的更新，再次证实了基因检测在癌症治疗中的重要作用。

随着对癌症的研究不断深入，“单基因、单突变、单药模式”并不适用于转移性结直肠癌这类高异质性肿瘤的治疗决策。目前结直肠癌已有众多靶向药获批，需要同时考虑所有的突变，分析其相互作用，找到最有效的治疗方案。

而CellworksTRI检测，可根据胶质母细胞瘤等多种癌症患者的基因测序信息，使用生物模拟技术，建立生物模拟“疾病模型”。通过不断组合药物模型数据库中FDA批准药物，生物模拟这些药物组合对患者疾病模型的效果，基于表型作用，预测出最有效的药物组合。