果糖促进肠癌进展的机制

果糖的是非

果糖是最常见的血糖之一，也是最甜的糖，它的相对甜度是蔗糖的1.7倍，是葡萄糖的2.5倍，是食品加工业最喜欢使用的甜味剂，其使用范围越来越广，消耗也越来越多。

果糖曾被认为可以用来代替蔗糖，因为在同等甜度下，果糖的升糖指数低，需要的量比蔗糖少，可以减少热量的摄入，有利于预防和控制糖尿病。然而，后来的一系列研究表明，果糖只是不会醉的酒精，与许多代谢疾病密切相关：肥胖、糖尿病、高血压、心脑和血管疾病、非酒精性脂肪性肝病……

科学家还发现一个值得注意的现象：上世纪80年代以来，可乐等各种含糖饮料征服了许多人（特别是年轻人）的味蕾，与此同时，年轻人中的结肠癌发病率也在不断上升。随着时间的推移，更多的文献报告了果糖的摄入与乳腺癌、脑肿瘤、肺癌、胰腺癌、结肠癌、前列腺癌、子宫颈癌等癌症的风险相关。

果糖促进肠癌进展

2019年3月，康奈尔大学的医学团队在《科学》杂志上发表研究报告指出：在小鼠模型中发现高果糖玉米糖浆促进小鼠肠道肿瘤生长。研究者使用果糖和葡萄糖比例为55:45的糖浆喂养患有早期结肠癌的小鼠（荷瘤小鼠），每天400微升，大概相当于人类每天喝一瓶可乐。研究者把果糖和葡萄糖都使用14 C做了放射性标记，可以借助同位素标记法了解到果糖和葡萄糖进入身体后的去向。

结果发现，与对照组的小鼠相比，荷瘤小鼠到达肝脏和血清的果糖数量减少，而在荷瘤小鼠的肿瘤中，专门负责转运果糖的转运蛋白GLUT5的表达水平明显升高，专门负责代谢果糖的己酮糖激酶（KHK）和醛缩酶B的表达水平也升高了。这表明，肠道肿瘤直接从肠腔转运果糖。在肿瘤中，果糖先在KHK的催化下分解为果糖-1-磷酸（F1-P），之后由醛缩酶裂解为两个丙糖，最后或者进入糖酵解，或者被用于合成葡萄糖和脂肪酸。

葡萄糖代谢和果糖代谢的区别

葡萄糖代谢的产物是葡萄糖-6磷酸（G6P），其浓度大小能调控糖酵解的限速酶，防止过多的糖酵解。

果糖代谢的产物是果糖-1-磷酸（F1-P），无法调控代谢酶KHK，造成F1-P在身体里大量堆积。

大量堆积的F1P会耗尽肿瘤间质中的三磷酸腺苷（ATP）——人体中的直接能源物质，从而解除对糖酵解的限速酶的限制，糖酵解可以无限、快速地进行。糖酵解除了生成ATP以外，还成为脂肪酸合成的来源，癌细胞严重依赖脂肪酸合成来形成细胞膜、产生和储存能量，以及细胞内信号。这就是果糖能促进肠道肿瘤生长的原因。

果糖促癌的机制

虽然揭示了果糖促进肠癌的进展，但是，康奈尔大学的医学团队没有止步，他们继续研究果糖促进肠道肿瘤生长的具体机制，并于2021年8月在《自然》杂志上发表了这项研究的成果。

研究开始于一个猜想：食物和饮料中的果糖代谢是从小肠上皮细胞的吸收开始的，果糖是否能促进小肠上皮细胞的增生呢？如果答案是肯定的，那么肿瘤细胞也是由增生驱动的，是否果糖也能促进肿瘤细胞的增生呢？

研究者用两组小鼠做了对比实验。对照组额外喂水，实验组额外喂果糖玉米糖浆。4周后，喝糖浆的小鼠肠道绒毛的长度增加了25%-40%。

图片来自原论文

通常情况下，肠道绒毛细胞从肠道隐窝的干细胞分裂生成，沿着绒毛逐渐向外转运，越接近绒毛顶端的细胞离血管越远，得到的氧气就越少，最终因为极度缺氧而死亡，被排挤出绒毛，使绒毛总是保持一定的长度。

然而，研究者观察到，在喂养糖浆的小鼠中，果糖避免了缺氧对绒毛细胞的伤害。果糖被肠道的上皮细胞吸收后，被分解为果糖-1-磷酸（F1-P），F1-P会抑制PKM2蛋白酶，减少活性氧物质，从而提高低氧环境下细胞的存活率。另外，F1-P也是蛋白激酶M2的抑制剂，通过抑制蛋白激酶M2，可以增强缺氧诱导因子-1α的活性，促进缺氧细胞的存活，逆转了缺氧细胞被排挤出绒毛的命运。绒毛因而就变长了。绒毛变长意味着扩大了肠道面积，促进了肠道的吸收功能，特别是对脂类的吸收能力，人于是变胖了。

肠道肿瘤起源于隐窝和绒毛中的上皮细胞，其发生和发展受到低氧的限制。果糖增加绒毛细胞存活时间的机制被肠道肿瘤细胞完美复制。当肠道中有充足的果糖时，肿瘤能轻易地得到F1-P，并利用F1-P改变缺氧环境中细胞代谢方式的能力来适用缺氧的环境，从而更好地生长。

研究的临床意义

研究揭示了果糖的代谢产物F1-P在改变肿瘤代谢方式方面有重要作用，因此，阻断F1-P通路从某种程度上可以打断肿瘤的生长。这为临床治疗指出了又一个对抗肿瘤的方法。

参考文献：

1. Goncalves MD, Lu C, Tutnauer J, et al. High-fructose corn syrup enhances intestinal tumor growth in mice. Science. 2019;363(6433):1345-1349. doi:10.1126/science.aat8515

2. Taylor, S.R., Ramsamooj, S., Liang, R.J. et al. Dietary fructose improves intestinal cell survival and nutrient absorption. Nature. 2021. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03827-2