上尿路上皮癌内镜治疗后的辅助治疗

上尿路上皮癌内镜治疗后的辅助治疗

尽管根治性肾输尿管切除术仍然是上尿路尿路上皮癌 (UTUC) 的金标准治疗方法，但在选定的患者中可以获得令人满意的肿瘤学结果，而无需完全切除器官。腔内卡介苗 (BCG) 治疗适用于原位癌患者。Ta/T1 病变腔内治疗的益处仍有争议。腔内治疗可以通过肾造口术顺行滴注或逆行滴注进行，但没有确凿证据支持一种方式优于另一种方式，尽管对猪模型的研究支持逆行滴注。

尽管根治性肾输尿管切除术 (RNU) 仍然是上尿路尿路上皮癌 (UTUC) 患者的标准治疗，但已提出保留肾脏手术 (KSS) 以保留肾脏单位而不影响肿瘤学结果。1]。传统上，这种方法仅用于急需的病例，例如肾功能不足或其他严重合并症的个体，以及双侧疾病的高风险人群。2,3]。最近，内窥镜和其他微创技术的进步使 KSS 在精心挑选的选择性病例中安全可行，例如低风险疾病的健康患者。2,3]。因此，欧洲泌尿外科协会 (EAU) 指南建议将其用于直径不超过 2 cm 的单灶性低级别肿瘤的任何个体。1]。然而，KSS 后疾病复发的风险可高达 70% [4,5]。有趣的是，外用药物的腔内滴注可能为接受 KSS 的患者提供更好的疾病控制。2,3,6]。在过去的几十年中，已经描述了几种顺行和逆行技术，以将免疫调节或化学治疗物质输送到输尿管或盆腔，并具有各种功效。因此，我们旨在总结描述腔内滴注的局部药物和方法及其相关肿瘤学结果和潜在毒性的当前证据。

预处理管理

在考虑 KSS 后腔内滴注之前，一些调查可能有助于提高这种治疗的疗效和安全性。首先，反映膀胱癌的情况，任何宏观癌细胞的清除都可以通过输尿管镜检查在初始 KSS 后 6-8 周内进行确认，以在无肿瘤的上尿路输送局部药物——除了治疗在必要的情况下广泛的 CIS。最近的一项研究在一定程度上暗示了这一点，该研究显示，在使用这种二次检查程序时，输尿管镜治疗 UTUC 后大面积肿瘤复发的风险降低，尽管纳入的患者没有接受任何腔内滴注。7]。其次，鉴于细菌性败血症是与上尿路输注免疫调节和化学治疗物质有关的主要并发症，因此在开始治疗前对尿液进行细胞细菌学检查不应检测到菌尿。

外用药剂

鉴于 UTUC 和膀胱癌具有相似的组织学，治疗在疾病的任何阶段都非常相同。这也与 UTUC 的稀缺性有关，这使得很难进行任何大规模的前瞻性研究——例如随机对照试验——来评估专门治疗这些肿瘤的新药。特别是对于膀胱癌，BCG 和丝裂霉素 C 是考虑进行腔内滴注的最重要的局部药物，具体取决于在 KSS 观察到的病理特征。其他药物如表柔比星[8]，噻替帕 [9] 和卡介苗/干扰素 [10] 在当前的文献中也有较小程度的描述。

腔内 BCG 滴注的功效

有趣的是，卡介苗仍然是 KSS 后最常用的腔内滴注外用药物，因为它已被评估为在必要病例中根除 CIS（表36.1）或在选择性病例中预防疾病复发（表36.2）。

表 36.1 系列报告 BCG 腔内治疗 CIS 作为治愈性治疗

改编自 Audenet 等人。[3] .

表 36.2 保守（保留肾脏）管理后滴注 UT

改编自 Audenet 等人。[3]

a = MMC 14%，卡介苗 12.5%，噻替帕 40%

自 Studer 等人报告的第一次经验以来。[11] 1989 年，BCG 已成为治疗 CIS 的一种有价值的选择。Studer 在 10 个肾单位 (RU)（8 名患者）中使用 BCG，有原位癌的细胞学证据，除一名患者外，所有患者的治疗后细胞学结果均为阴性。在过去的三十年中，许多其他描述性研究报告了类似的结果，以及顺行和逆行方法。综合所有这些研究表明，卡介苗治疗似乎可以治愈至少 50% 的治疗肾单位。然而，没有研究包括超过 20 个治疗的 RU。此外，这些回顾性研究的主要局限性在于，CIS 的初步诊断通常是通过选择性尿细胞学检查而不是活检做出的。此外，复发/缓解的数据基于选择性尿细胞学的正常化，而不是输尿管镜检查和活检。尽管如此，在这些研究的初始反应者中，25% 的患者发生上尿路复发，10% 的患者发生转移性疾病。小岛等人。[12] 报告称，对于 UT CIS 的 BCG 治疗在长期结果方面与 RNU 一样有效。当他们回顾性分析 17 名接受过 RNU 的 UT CIS 患者的治疗后过程时，他们发现 5 年无复发生存期 (RFS) 或 5 年癌症特异性生存期 (CSS) 没有显着性意义 (6患者）或卡介苗治疗（11 名患者）。相反，Giannarini 等人。[13] 报道在 BCG 治疗后，UT CIS 的复发率为 40%，而 Ta/T1 UTUC 的复发率为 59%。UT CIS 中 5% 的进展与 Ta/T1 UTUC 中 41% 的进展差异更大。 与在 Ta/T1 肿瘤消融后接受辅助治疗的患者相比，接受根治性 CIS 治疗的患者的无进展生存期 ( p  < 0.01) 和无肾输尿管切除术生存期 ( p = 0.05) 显着提高，尽管复发率有所改善无生存期不显着。目前，对于 CIS 和细胞学证实持续存在的患者或有保留肾脏适应症的患者（最常见的是卡介苗），建议进行腔内治疗，尽管目前的证据水平较弱。1]。

腔内丝裂霉素 C 滴注的功效

关于丝裂霉素 C 的使用，目前文献中可用的证据较少。van Helsdingen 首次报道了 KSS 后的 MMC 治疗[14]。在第一份初步报告之后，Eastham 也使用了 MMC [15] 和马丁内斯-皮内罗 [16]。MMC 被证明是安全的，但没有发现优于 BCG 的优势。最近，Aboumarzouk 等人。[17] 建议宫腔镜激光消融 UTUC 后的 MMC 可能具有良好的耐受性，副作用少且复发率降低。尽管如此，MMC 的证据可能比 BCG 的证据更弱，尽管这对于不适合 BCG 的患者可能是一个有用的替代方案。

灌输技术

值得注意的是，与膀胱相反，上尿路不具有任何储层特性。因此，尿路上皮暴露于通过的局部药剂的时间可能是有限的，这代表了 KSS 后腔内滴注的主要缺点。尽管如此，已经提出了各种技术来将 BCG 或丝裂霉素 C 输送到输尿管和盆腔，包括用于顺行方法的经皮肾造口术，以及用于逆行方法的逆行导管插入术或利用膀胱输尿管反流的方法。

顺行腔内滴注

进入上尿路的最可靠方法仍然是通过在 UTUC 经皮切除后留在原位或任何其他 KSS 后放置的大型肾造口管（例如 10F）。这允许尿路上皮可靠且反复地暴露于局部药剂，而无需进一步的内窥镜手术，因为每次滴注都可以重复使用相同的肾造口管。一些作者报告说，这种顺行方法可以优化药剂与上尿路的接触时间[11]。尽管有其优势，但对经皮腔内灌注的主要批评是理论上存在通过癌细胞道播种导致局部肿瘤复发的风险，这与收集系统完整性的严重破坏有关。然而，这在很大程度上仍然是推测性的，因为文献中仅报道了两例 UTUC 经皮切除后没有任何辅助腔内滴注的道播种[18,19]。在技术方面，重力用于注入与压力计相连的局部药剂。重要的是，在腔内滴注期间，肾内压力应保持在 <25 cmH 2 O，以避免全身吸收和潜在的败血症，尤其是 BCG [15]。此外，出于同样的原因，在开始腔内滴注局部药物之前，应使用透视法验证造影剂从肾盂到膀胱的畅通流动，以排除任何肾盂静脉或肾盂淋巴回流。鉴于 BCG 主要用于 KSS 之后，Thalman 等人。最近提出了一种安全且可重复的方案 [20]。首先，应将 360 mg Immun BCG Pasteur 或 243 mg Immucyst 溶解在 150 mL 0.9% 盐水中，这相当于膀胱中使用的剂量和体积的三倍，但浓度相同。其次，烧瓶应放置在仰卧位患者肾脏水平上方20厘米处。第三，应保持每分钟约 1 mL 的连续流量 2 小时。第四，一旦灌注完成，应关闭肾造口术。五、患者应预防性服用氨苄青霉素，并在医院监测一晚；第六，卡介苗灌注应每周重复一次，持续 6 周（一个疗程）。最后，如果逆行冲洗的细胞学仍然阳性，则应开始进一步的治疗过程，但如果不是，则可以移除肾造口管。

逆行腔内滴注

鉴于小口径柔性数字输尿管镜的发展，可以轻松检查整个输尿管和肾内集合系统，并结合有效的消融能源，近年来 KSS 的逆行方法引起了相当大的兴趣。因此，使用相同的逆行方法，局部药物可以 1) 通过经膀胱逆行输尿管导管或 2) 使用来自膀胱的逆行回流和留置双 J 支架。

经膀胱逆行入路

Patel 等人首先描述了经膀胱逆行输尿管插管以在上尿路施用局部药物。[21]。通常，可以通过逆行通路放置单 J 支架，近端位于上花萼中。然后将远端固定在腹部皮肤上。这些腔内滴注是使用重力以逆行方式使局部药物流动完成的，保持 <20 cmH 2 O 的压力以最大限度地减少 BCG 或丝裂霉素 C 的肾盂肾返流。一些作者也报道了使用在每次治疗前放置的 5F 开口输尿管导管逆行滴注局部药物。10]。这可能会增加输尿管损伤和患者不适的风险，因为每次都应进行每周一次膀胱镜检查并放置输尿管导管。尽管如此，它已被证明在门诊环境中是安全和可行的。

基于膀胱肾反流的逆行方法

为了最大限度地降低腔内超压的风险，可以使用留置 6F 或 7F 双 J 支架创建被动膀胱肾反流系统。这种方法允许将局部药物输送到膀胱中，并通过留置的双 J 支架被动地回流到上尿路。

在技术方面，当患者保持在特伦德伦堡体位时进行膀胱造影以确定需要注射的液体量，以便清楚地观察整个输尿管和肾内系统（范围 80-250 mL，中位数 120 mL）从而实现膀胱肾反流[22]。外用药物膀胱内滴注后，Trendelenbourg 体位通常保持 15-30 分钟，30 分钟至 2 小时后排尿。对于顺行腔内滴注，建议使用 BCG 治疗，每周滴注 6 周。22]。在治疗过程结束时进行评估后，如果细胞学仍为阴性，则可以移除留置的双 J 支架。尽管如此，留置双 J 支架的存在并不能保证膀胱肾反流，因为只有 59% 的患者通常在膀胱造影后显示造影剂进入上尿路 [23]。此外，将这种技术用于腔内滴注局部药物显示出停留时间短，这可能在很大程度上影响其疗效[6]。其他限制包括 (1) 可能的留置双 J 支架阻塞——随后有在滴注过程中出现肾盂静脉或肾淋巴回流的风险，(2) 与留置双 J 支架相关的肾盂局部粘膜潜在的慢性损伤——随后有全身扩散的风险(3) 使用留置双J支架难以完成肾盂系统的充盈，上萼通常未处理。或者，已提出双侧切开术以产生局部药物的膀胱-肾反流[24]。至于使用留置双 J 支架的技术，使用膀胱造影确认膀胱-肾反流，并在开始腔内滴注局部药物之前记录填充上尿路所需的体积。然后，治疗方案包括通过膀胱进行滴注，总停留时间为 1 小时。

滴注技术的比较功效

鉴于 UTUC 的稀缺性，比较不同滴注技术的功效本质上具有挑战性。尽管如此，波拉德等人。使用上述三种技术（包括使用肾造口管的顺行方法和使用开放式输尿管导管或留置双导管的逆行方法）在体外靛胭脂猪模型中评估上尿路暴露于局部药物的程度J支架[25]。总体而言，肾造口管、双 J 支架和开口输尿管导管组的平均表面积百分比分别为 65.2%、66.2% 和 83.6% ( p  = 0.002)。因此，最近发表的第二项研究证实，通过末端开放的输尿管导管逆行腔内滴注可能是将 BCG 或丝裂霉素 C 输送到输尿管和盆腔的最有效技术。26]。

毒性和滴注后管理

在经皮和输尿管镜切除术以及给药过程中，局部治疗会遇到几种不同的并发症。6]。滴注后发热是迄今为止最常见的并发症，据报道在经皮系列中的发生率高达 67%。轻微并发症，如无感染的发热和整个治疗期间出现刺激性排尿症状更为常见。肾造口管的皮肤菌群定植也很常见。其他常见并发症还包括一过性血尿和刺激性泌尿系统症状，通常在接受膀胱内滴注（逆行反流）治疗的患者中更为常见。这些症状通常是自限性的，但可能需要几个月才能消退[27,28]。由大肠杆菌和白色念珠菌引起的感染也很常见，尤其是在留置经膀胱支架的患者中。有证据表明，过夜住院有助于预防滴注后并发症。

卡介苗

由于其作用方式，通过膀胱输尿管反流将 BCG 灌注到上尿路有可能引起强烈的免疫反应。事实上，卡介苗的抗肿瘤作用主要通过局部免疫反应发生。免疫反应的激活是通过将疫苗附着到肿瘤细胞或尿路上皮上来启动的，并且由于单核细胞的刺激，免疫反应迅速发展。据报道，卡介苗与肿瘤细胞的附着和单核细胞的刺激可以在很短的时间内发生，甚至仅通过接触就可以发生。滴注后发生的发热是迄今为止最常见的不良事件。虽然非常罕见，但接受 BCG 治疗的患者也可能发生肾结核。然而，在这种情况下发烧并不总是需要抗结核治疗。广谱抗生素通常足以解决发烧。继发于 BCG 治疗的严重败血症是一种非常罕见的疾病，迄今为止仅描述了 4 例。有趣的是，败血症仅在两例中是由卡介苗引起的。在所有四个病例中，抗癌治疗都立即停止[29]。

MMC

与 BCG 相比，MMC 滴注显示出减少的副作用。然而，Aboumarzuk 等人。[17] 报告了他们系列中 3/20 的治疗患者（15%）的良性输尿管狭窄。这些狭窄在输尿管镜检查期间得到了成功的治疗，此后没有复发。在一个病例中，观察到显着的长期阻塞性良性狭窄，由于肾图上的肾脏无功能，导致肾输尿管切除术。两名出现狭窄的患者也被发现在上尿路壁上附着有良性钙化碎片。不能耐受滴注的患者在 MMC 滴注 6 个月后使用钬：YAG 激光成功治疗肾盂和下肾盏出现肾结石。

Both

   肾功能下降和需要血液透析的终末期肾病发作是一种罕见但可能的事件，尤其是在必须采用保留肾脏方法的患者中（双侧肾功能受损、孤立肾等）。已证明在手术后的晚上将患者留在医院可以减少立即的治疗后并发症。可能的副作用的一个原因是药剂外渗的风险，尤其是在使用顺行方法时。这是由于放置肾造口管时可能会产生尿道血管瘘。因此，建议在开始治疗之前排除外渗。建议开始治疗，不要与肾造口术同时开始，而是在大约 1 周后开始。虽然不太常见，但这种并发症也可能发生在逆行滴注过程中，特别是在使用经膀胱导管时。最后一种可能的并发症与导管本身有关，导管本身可能会堵塞，尤其是在逆行回流给药的情况下。

定义和评估复发

与在膀胱癌中发生的情况相比，无论使用何种药物，腔内治疗的使用通常未能产生强大的治疗反应。BCG 存在最有力的证据，特别是在上尿路 CIS 的情况下。然而，即便如此，也很少有持久的反应。鉴于低级别 Ta 肿瘤是内镜治疗的理想选择，而乳头状肿瘤的腔内辅助治疗似乎效果降低，早期无复发切除术后是否应常规给予腔内治疗仍有争议。相反，这种方法可以提供给复发患者或存在高危疾病不愿接受或不适合根治性肾输尿管切除术的患者，

预测患者对 BCG 反应的能力将有助于将患者分层到手术或局部治疗管理。Nunez-Nateras 及其同事 [30] 在治疗前评估了膀胱 CIS 的免疫微环境，以评估反应潜力。BCG 的滴注通过激发 Th1 细胞毒性免疫反应来产生抗肿瘤反应。31]。主要的 Th1 与 Th2 反应对 BCG 的反应可能性显着降低。还鉴定了三种能够以 100% 的敏感性和 80% 的 BCG 反应者特异性识别 BCG 无反应者的标志物[30]。不幸的是，这项工作没有在 UTUC 中复制[32]。

在非肌肉浸润性膀胱癌中使用与膀胱镜检查相同的时间进行随访输尿管肾镜检查可能有助于检测 KSS 和腔内滴注局部药物后的早期复发。尽管如此，与使用 BCG 或丝裂霉素 C 相关的上尿路炎症可能会通过产生模拟局部复发的假肿瘤病变来很大程度上影响临床决策。因此，应从活检和腔内细胞学中获得更多信息，以确认潜在的局部复发。有趣的是，在当前临床实践中引入有前景的技术，如窄带成像 (NBI) 或术中显微镜 (CellVizio®) 可能会提供更可靠的后续信息，尽管腔内滴注局部药物对其诊断性能的影响仍然未知。值得注意的是，除有 KSS 迫切指征的患者外，上尿路输注卡介苗或丝裂霉素 C 后早期复发应行根治性肾输尿管切除术。