过去医学家们由于医疗条件的落后，可能对某些基因突变束手无策，然而要说KRAS突变绝对号称史上最难癌基因！不仅是医学界最早发现的癌基因之一，也是众多常见实体瘤中最常见的癌基因之一，被称为“魔王”突变当之无愧！
作为靶向治疗中的“钉子户”一般的存在，近40年来，几乎所有靶向药都在KRAS基因突变的面前纷纷折戟。根据医学文献所报道，KRAS是实体瘤中最常见的癌基因之一，大约30%的肿瘤都存在KRAS突变，包括90%的胰腺癌，30%~40%的结肠癌和15%~20%的肺癌。然而，KRAS靶向药却寥寥无几，KRAS一度成为无药可用的最难突变。
人类癌症中RAS基因突变的频率和分布
而在KRAS基因突变中，有97%发生在12号或13号氨基酸残基，包括G12C、G12D、G13D等，又以G12C突变最常见。KRAS G12C突变约发生在14%的肺腺癌(NSCLC最常见亚型)、4%的大肠癌和2%的胰腺癌中。
全球，每年新确诊KRAS G12C突变癌症患者10万多人，有这种突变的患者预后较差，而且对标准疗法容易产生耐药性，一旦化疗或免疫治疗失败，治疗选择十分有限。
作为“最难攻克的靶点”，针对KRAS G12C突变， 目前仅有2021年5月28日FDA获批的Lumakras (Sotorasib，AMG510)。这是目前唯一一款获得批准用于KRAS突变的靶向药，也称为科学人员突破KRAS“不可成药”的里程碑！ 根据临床1/2期试验分析，Lumakras单药疗法在非小细胞肺癌患者中的客观缓解率达到41%，且缓解持续时间达12.3个月。
全球首款KRAS靶向药Lumakras联合疗法瞄准肺癌、结直肠癌等癌种！
7月14日，安进公司公布了关于Lumakras与SHP2酪氨酸激酶受体（RTK）抑制剂联合疗法在非小细胞肺癌、结直肠癌及其他实体肿瘤患者中的临床Ib期试验结果，这预示着KRAS靶向药将瞄准不限于非小细胞肺癌的多种难治性肿瘤，将迈入另一个重要阶段。此项数据的完整版将在2022年世界肺癌大会（WCLC）上公布！
图源WCLC官网
此次公布的临床1b试验中，Lumakras联合的药物为SHP2酪氨酸激酶受体（RTK）抑制剂 RMC-4630 ，据悉SHP2具有连接生长因子、细胞因子、整合素信号与下游RAS/MAPK信号通路，调节细胞增殖和生存的作用。在之前小鼠异种移植模型中，将 Lumakras与SHP2抑制剂合用能够损害RAS/MAPK信号传导进而增强抗肿瘤功效。
截止到2022年1月17日，此项研究共纳入21例患者，其中包括11例非小细胞肺癌，6例结直肠癌和4例其他实体瘤患者。他们均接受过中位2次（范围1~6次）的其他线疗法，10例患者（48%）曾经接受过 KRAS G12C抑制剂治疗（8例使用Lumakras，2例使用Adagrasib）。
试验结果显示，在入组的 11例非小细胞肺癌患者中，3例（27%）患者为确认的部分缓解，其中2例在数据截止时持续缓解，7例（64%）的疾病得到控制， 疾病控制率可达90.9%。 值得一提的是，其中有4例从未使用过KRAS G12C药物的患者，在接受联合治疗后，其中3例患者达到确认的部分缓解，4例达到疾病控制。 在其他实体瘤方面，有1例卵巢癌患者确诊为部分缓解，肿瘤负荷减少81%。 6例结直肠癌患者中有5例实现了疾病控制，其中1例患者的肿瘤负荷降低了26%。 此次临床试验中，Lumakras与RMC-4630的组合疗法在实体瘤KRAS G12C突变的患者中展现出良好的安全性与耐受性。
疾病控制率达80%，第二款KRAS抑制剂MRTX849上市在即！
接下来无癌家园小编要讲述下第二款有望上市的KRAS抑制剂——Adagrasib在各癌种之中的临床研究新进展！ Adagrasib（MRTX849）是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂，在非小细胞肺癌和结直肠癌及其他实体肿瘤治疗中展现出良好的疗效，有望成为继 Sotorasib 之后第二款获批上市的KRAS抑制剂。
Adagrasib具有长达24小时的半衰期和广泛的组织分布，而且能够穿过血脑屏障，有助于最大限度地发挥药物效力。2021年6月，美国FDA授予它突破性疗法认定，用于治疗携带KRAS G12C突变的经治非小细胞肺癌患者。
值得期待的是，2022年2月16日，美国FDA接受Adagrasib（阿达格拉西布，MRTX849）递交的新药申请，用于治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。他们至少接受过一次前期全身性疗法。预计FDA将在12月14日给出评审意见， 如果顺利通过的话，非小细胞肺癌患者有望迎来第二款KRAS G12C抑制剂。 据2022年ASCO大会上发表的数据可知，在标准治疗失败的KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌患者中， Adagrasib的 客观缓解率（ORR）为 43%，疾病控制率（DCR）为 80% ，中位持续时间为缓解（DOR）为 8.5 个月。截至到2022年1月15日，中位总生存期 (OS) 为 12.6 个月。 而 adagrasib与抗PD-1抗体pembrolizumab（帕博利珠单抗）联用 ，一线治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者的疗效也颇为不俗， 疾病控制率可达100%。 除了在非小细胞肺癌中，Adagrasib在KRAS G12C 突变晚期实体瘤患者中展现出惊人的疗效。在2021年ESMO大会上报道了关于Adagrasib治疗结直肠癌患者的初步研究结果，分为Adagrasib单药治疗组及Adagrasib联合西妥昔单抗组。 其中 单药adagrasib治疗的患者 客观缓解率为22%，疾病控制率高达87% ；Adagrasib联合西妥昔单抗组患者的 客观缓解率为43%，疾病控制率高达100%！
国产抗癌药向最难靶点宣战！创新KRAS G12C抑制剂获批临床！
除了Lumakras、Adagrasib(MRTX849)外，在医学研究者们不断地努力之下，KRAS这座堡垒终于破防，多款新药不断涌现，并已有多个在研药物在临床研究阶段取得了早期成功：包括：D-1553、JNJ-74699157 (ARS-3248)、JAB-3312、LY3499446以及泛KRAS抑制剂BI 1701963等。
1 首战告捷！国产抗癌药JAB-21822客观缓解率高达70%！
JAB-21822是加科思自主研发的KRAS G12C抑制剂。临床前研究数据表明，其可单独使用，治疗含KRAS G12C突变的实体瘤，同时在KRAS G12C抑制剂治疗发生耐药后，联合SHP2抑制剂有望有效克服和逆转KRAS抑制剂的耐药问题。
JAB-21822研究进度（图源加科思官网）
在2022年ASCO大会上，加科思公布的1期临床数据显示，截至2022年4月1日共入组72例晚期实体瘤患者。其中有疗效评估的KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者共32例， 客观缓解率（ORR）为56.3%（18/32），疾病控制率（DCR）为90.6%（29/32）。 在400mg/d及800mg/d的剂量组中， 客观缓解率为66.7%（8/12），疾病控制率为100%（12/12）。 此外，JAB-21822在剂量递增阶段无剂量限制性毒性（DLT），400mg/d及800mg/d剂量组中三级或四级治疗相关不良反应为2.5%（1/40）。 在KRAS G12C突变的实体瘤患者中，JAB-21822有良好的耐受性，并且具有显著有效性，据悉目前这项临床试验仍在进行中，让我们期待更好的临床疗效数据的公布！
2 疾病控制率85.7%，国产靶向药D-1553首次亮相AACR！
D-1553是由益方生物自主开发的一款新型、高效且口服的KRAS G12C抑制剂。在2022年美国肿瘤研究协会（AACR）年会上，益方生物首次公布了其口服KRAS G12C抑制剂D-1553在癌症患者中的临床I期数据，这使得 D-1553成为了首个公布临床数据的国产KRAS抑制剂。 在一项针对携带 KRAS G12C突变的晚期或转移性实体瘤患者 的国际多中心一期研究中 ， D-1553在22例患者中耐受性良好 ，没有任何剂量限制性毒性。在21例可评估的患者中，观察到 19.0%确认的肿瘤客观缓解率 ，达到了 85.7%的疾病控制率 。在剂量水平低至每天300mg时已观察到肿瘤缓解。 在另一项由上海胸科医院陆舜教授为主要研究者，针对 携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者 的研究分析中包括了59例患者，其中52例为可评估患者， 肿瘤客观缓解率达到40.4%，疾病控制率高达90.4%。 这些患者均为 晚期或转移性癌症患者，大多数已经接受了二线或二线以上的系统性抗癌药物治疗。 数据显示，在PR2D（600mg/BID，BID为一日两次）剂量下， D-1553在32例患者中评估的客观缓解率达到40.6%，疾病控制率为84.4%。 安全性方面，D-1553耐受性良好，未达到剂量限制性毒性。 据悉，D-1553已于2020年10月获得美国FDA批准在美国、澳大利亚、中国台湾、韩国等国家和地区启动了国际多中心I/II期临床试验，目前进展顺利。并于2021年1月获得中国国家药品监督管理局药品审评中心批准开展 I/II 期临床试验。针对KRAS G12c突变的各类实体瘤患者，D-1553已经正式开始招募患者了！
3 君实生物的KRAS抑制剂JS116首次在国内申请临床
2022年3月28日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，君实生物的KRAS抑制剂JS116首次在国内申请临床。JS116为具有全新结构的KRASG12C小分子不可逆共价抑制剂，用于治疗 KRASG12C 突变的非小细胞性肺癌（NSCLC）患者。
CDE官网截图
KRAS基因突变有不同的亚型，其中KRASG12C占所有KRAS突变的44%，在NSCLC中最为常见。临床前研究表明，JS116具有较宽的安全窗，良好的有效性和安全性，有望成为安全、高效的精准靶向治疗药物。这也是君实在国内申报的第7款化药新药。
小编有话说
Lumakras （AMG510）的上市只是一个开始，以 Adagrasib、 JAB-21822、 ZG19018、D-1553为代表的诸多竞争新药不甘示弱。 医学研究者们对于KRAS突变肿瘤的靶向药的研究也从未停歇，除了更多KRAS G12C靶向药，还有针对KRAS G12D的靶向药、针对SHP2的靶向药、针对KRAS/SOS1相互作用的靶向药、针对KRAS降解的靶向药等。 此外，有研究表明，KRAS G12C靶向药与其他免疫药、靶向药的联用效果会更佳！此次研究也证实联合用药或许可以让更多的癌症患者从中获益。小编也相信，在未来将会有众多KRAS靶向药不断涌现，让更多患者有药用，用好药！
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参考文献
1.https://wclc2022.iaslc.org/
2.https://finance.yahoo.com/news/amgen-touts-early-lumakras-combo-174151049.html
