精准细分亚型是优化结直肠癌三线治疗研究的关键

2022年7月15-17日，中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌专家委员会年会于广州召开，各医院专家学者齐聚一堂，百家争鸣，共同围绕结直肠癌最新研究及治疗热点展开深入探讨，传递结直肠癌精准治疗理念。

在本次年会上，中山大学肿瘤防治中心内科副主任王峰教授就晚期结直肠癌三线治疗药物的方案优选以及结直肠癌精准治疗研究与实践两个讲题发表演讲。本期《肿瘤医学论坛》有幸邀请到王峰教授，请教授分析晚期结直肠癌三线治疗研究难点，并分享ESMO热点Vitality研究，以供专业人士参考。

问：请您谈谈晚期结直肠癌三线治疗药物方案的研究难点有哪些？

微信视频预览查看

王峰教授： 在晚期结直肠癌的三线治疗中，由于患者已经接受了前线的化疗联合靶向治疗，肿瘤呈现出极度耐药的趋势，一旦肿瘤出现进展，三线化疗或靶向治疗的再引入对肿瘤治疗的有效率会非常低，总体而言三线治疗的有效率仅有5%-10%。前期也有一些成功的药物如瑞戈非尼、呋喹替尼、TAS-102及其它化疗方案的再引入，但这些三线治疗呈现的疗效仍十分有限。 应对肿瘤耐药，精准区分亚型是关键

所以我认为，在晚期结直肠癌三线治疗的药物方案研究中，最大的难点在于肿瘤的耐药性导致药效较差，以及很少有对肿瘤极敏感的药物或联合用药方案出现。目前我们处在免疫治疗快速发展的时代，包括我们团队在内的许多国内以及国外团队都在进行免疫和靶向联合、免疫和化疗联合、其它治疗新方法或新免疫制剂联合的探索，从探索的结果中我们也观察到联合方案的有效率相比于单纯的化疗或靶向治疗有一定的提高，但仅限小部分患者获益。对大部分微卫星稳定型患者而言，免疫治疗的联合方案并没有取得良好的疗效。

因此，个人认为往后的三线治疗研究，关键是要进一步区分亚型。目前新药正被不断研究出来，如KRAS突变抑制剂和NTRK抑制剂、针对HER2扩增的人群抗HER2的治疗、针对POLE/POLD1突变的人群免疫治疗的使用，以及未来对新靶点的探索，基于以上方面，精准的靶向和免疫治疗显得尤为重要。

问：几天前的2022 ESMO WCGIC会议上，您代表徐瑞华教授团队报道了Vitality研究的结果，Vitality研究的亚组分析显示静脉注射大剂量维生素C可能延长携带RAS突变的mCRC患者PFS，目前这个结果是否能指导临床实践呢？请您分享一下这个研究对未来临床研究设计的启示。

微信视频预览查看

王峰教授： 在今年的世界胃肠肿瘤大会上，我代表了共14家医院的协作组与我们的PI徐瑞华教授一同汇报了这项大剂量静脉使用维生素C联合化疗和靶向治疗，对比化疗联合靶向治疗一线的、头对头的、III期临床研究。Vitality临床研究的主要研究终点是无进展生存期，是一项优效性的设计，因此只有大剂量维生素C组相比于标准治疗组有显著延长的无进展生存期才能认为结果阳性。虽然这项试验开展历经了五年时间，从入组到整个治疗过程都十分艰难，而且我们14家中心的多个研究者共同协作，开了多次会议并对入组患者进行了十分细致的随访和治疗，但结果显示大剂量维生素C并没有显著延长该组患者的无进展生存期，并且总生存期和有效率两个数据对比标准治疗组也未显示出显著差异，总的来说，试验结果为阴性。 研究结果虽阴性，但亦带来启发 从既往的研 究来看，有口服大剂量维生素C、但很难达到静脉给药浓度的研究；也有使用大剂量维生素C单药静脉给药的研究，而联合化疗的研究只有相当小样本的探索。因此我们这项研究是首个静脉给药大剂量维生素C联合化疗的III期大型临床研究，研究结果得出这类联合方式并未提高疗效，这无疑为其它瘤种也带来了一定启发。但可喜的是，亚组分析中我们观察到这类联合疗法对于RAS突变型人群来说延长了一个多月的PFS，差异有统计学意义。这就提示我们，未来如果想要探索维生素C疗法的获益人群，分子表型包括突变在内的患者也应纳入到整体的研究设计当中。

许多患者在门诊也咨询了这项研究的相关事宜，但由于这项研究最终结果呈阴性，因此目前来说，个人并不支持患者接受大剂量维生素C注射的用药方案，应等待后续更多相关临床研究结果出来后再考虑这种疗法的可行性。

专家：王峰

编辑：杜燕旋

实习编辑：黄绮晴