仅接受根治性膀胱切除术治疗肌肉浸润性膀胱癌的患者复发率很高。尽管缺乏 I 级证据，但推荐对 pT3/T4 和/或 pN+ M0 肌肉浸润性膀胱癌患者进行辅助化疗。小型试验的荟萃分析表明，辅助化疗（如 MVAC 或吉西他滨/顺铂）的生存率绝对提高了约 10%。必须为这些强化方案仔细选择患者，尤其是在手术后。有三项正在进行的试验在辅助环境中测试免疫检查点抑制剂，如果结果呈阳性，可能会改变对辅助治疗类型的建议，并增加有资格接受辅助治疗的患者数量。

适应症

所有仅接受根治性膀胱切除术的肌肉浸润性膀胱癌患者的 5 年总生存率约为 50-65% 。器官局限、淋巴结阴性肿瘤患者的 5 年生存率为 60-75%，但当肿瘤是非器官局限且淋巴结阴性时，5 年生存率下降至 45-50 % . 当淋巴结受累时，5 年生存率下降至约 30% 。为了改善这些数字，在围手术期增加了化疗方案。新辅助化疗已被证明具有总体生存益处，其使用得到前一章所述的 I 级证据的支持。膀胱切除术后辅助化疗的益处尚未明确确定，并且缺乏 I 级证据。尽管缺乏高质量的证据，但有较低级别的证据支持在特定情况下对膀胱癌进行辅助化疗的建议。

辅助化疗与新辅助化疗的潜在优势包括及时治疗原发性，特别是对于不太可能从全身治疗中受益的患者，以及更好的病理分期信息以供患者选择。尽管前者是患者和临床医生普遍关心的问题，但 1 级数据表明新辅助化疗具有生存优势，这表明这不是人群水平的相关问题。这并不排除对未从全身治疗中受益的特定患者亚群产生不利影响的可能性。不幸的是，没有经过验证的生物标志物可用于选择最有可能做出反应的患者。手术后的化疗确实可以对疾病的程度进行病理学确认。在系统性治疗的相对益处在不同风险组之间相等的合理假设下，复发风险最高的患者的绝对生存益处将最大。因此，增强的病理信息允许选择复发风险最高的患者，从而有可能获得最大的益处。

然而，与复杂手术的挑战相关的辅助治疗存在一些缺点。约 30% 的患者在膀胱切除术后出现严重并发症和延迟恢复，这使他们无法接受辅助化疗。即使给予辅助治疗没有绝对的临床禁忌症，下文讨论的多项辅助试验中的低应计人数表明，在膀胱切除术通常延长且具有挑战性的恢复的背景下，患者不愿意进行这种治疗。新型辅助疗法的临床开发在中间反应终点方面也面临挑战。新辅助治疗的有效性可以通过膀胱切除标本的病理反应来评估，而辅助化疗的有效性只能通过患者肿瘤复发的时间来评估。

尽管存在挑战，但仍有几项试验试图解决辅助化疗的价值（表21.1）。尽管没有一项试验提供明确的答案，但一些荟萃分析试图解决膀胱癌辅助化疗的价值。2006 年的 Cochrane 荟萃分析可能是最全面的。尽管结合了多项试验的数据，但患者和事件的总数仍然很少。该分析表明，所有六项纳入试验的总体风险比 (HR) 为 0.75（90% 置信区间 [CI] 0.60–0.96，p = 0.019）。所有试验的 3 年生存率绝对改善为 9% (95% 1–16%) 。使用以顺铂为基础的化疗方案的试验改善了 11% (95% CI 3–18%)。作者得出的结论是，有了这些证据，他们无法对辅助治疗的真实效果做出明确的评论，因为这些试验在患者和事件数量较低方面受到限制。Leow at el. 于 2014 年发表了一项后来的荟萃分析。汇集了来自 9 项 RCT 的 945 名患者，发现对于总生存期，九项试验的汇总 HR 为 0.77（95% CI，0.59–0.99；p = 0.049）[ 6 ]。该分析为辅助化疗的总体生存获益提供了进一步的证据，但也未被认为是确定的。

表 21.1 选定的膀胱癌辅助化疗试验

解决辅助化疗价值的最新前瞻性试验是 EORTC 组间试验 30994，该试验将患者随机分为 4 个周期的辅助化疗（MVAC 或吉西他滨/顺铂）或观察 [ 14 ]。研究人员打算招募 680 名患者，但在仅招募了 284 名患者后不得不提前停止招募。该试验并未显示对生存率有统计学意义的影响，但结果与上述荟萃分析一致。作者还对之前的试验进行了更新的荟萃分析，并将其添加到他们的试验中；该分析还表明化疗的总体生存优势为 HR 为 0.77 (CI 0.65–0.91, p = 0.002) [ 14]。结果也类似于 Leow 等人荟萃分析。

尽管缺乏 I 级证据，但综合较弱的膀胱切除术后辅助化疗证据已导致欧洲泌尿外科协会 (EAU) 和美国临床肿瘤学家协会 (ASCO) 推荐 pT3/T4 和/或 pN+ M0 肌肉浸润性膀胱癌。国家综合癌症网络 (NCCN) 指南建议对未接受新辅助化疗的高危病理患者进行辅助化疗，并被视为 2a 推荐 [ 17 ]。这些指南特别推荐使用基于顺铂的方案。如前所述，很难为辅助化疗试验招募患者，这主要是由于基于顺铂的疗法的已知毒性，但似乎正在进行的免疫治疗试验（其毒性可能较小）可能没有这个缺点。根据这些试验的结果，辅助治疗的治疗建议可能会在未来几年内发生变化。

患者准备

对于辅助化疗，需要仔细选择患者，因为治疗方案是密集的，并且对于刚手术后的患者可能具有挑战性，特别是因为推荐以顺铂为基础的治疗。对于接受甲氨蝶呤、长春碱、阿霉素（阿霉素）和顺铂（MVAC）的患者，他们应满足以下标准：身体健康，ECOG <2 或 Karnofsky 体能状态 >70%，CrCl ≥60 ml/min，没有证据表明听力损失、周围神经病变≤1 且无充血性心力衰竭。对于 CrCl 为 40–60 ml/min 的患者，也可以使用分次剂量顺铂，其中顺铂 35 mg/m 2在第 1 天和第 2 天或第 1 天和第 8 天给药。可以使用的另一种方案是吉西他滨/顺铂，它比 MVAC 更容易耐受。吉西他滨/顺铂将在下一节进行回顾。

如果辅助免疫检查点抑制剂试验证明有益，那么辅助治疗的选择标准显然会发生变化，因为免疫检查点抑制剂的副作用较低，尽管需要使用罕见的危及生命的毒性和经常需要类固醇来缓解毒性要考虑。与目前推荐的传统化疗可提供的患者数量相比，这可能会导致更多患者参与辅助治疗。如果免疫检查点抑制剂被批准用于辅助治疗，主要的排除标准可能是预先存在的自身免疫性疾病。

代理选择

目前推荐用于辅助治疗的化疗药物是甲氨蝶呤、长春碱、多柔比星（阿霉素）和顺铂作为 MVAC 方案。在选定患者中可以考虑的另一种方案是吉西他滨/顺铂。MVAC 和吉西他滨/顺铂在转移环境和新辅助环境中的疗效相似，。鉴于顺铂需要一些患者可能缺乏的足够肾功能，因此很容易改用卡铂。但是，已经表明含有卡铂的化疗方案在转移性环境中不如含有顺铂的化疗方案有效，如果存在顺铂的临床禁忌症，建议使用顺铂并放弃辅助治疗。随着五种免疫检查点抑制剂在转移性环境中膀胱癌的批准，人们对探索这些药物在新辅助和辅助环境中的有效性产生了极大的兴趣。在辅助治疗方面，目前正在进行三项多中心、随机 III 期试验，将一年的抗 PD1 或抗 PD-L1 药物与近期应该有结果的观察结果进行比较。这些试验包括 Pembrolizumab 的 AMBASSADOR 试验 (NCT03244384)、atezolizumab 的 IMvigor 010 试验 (NCT02450331) 和 nivolumab 的 CheckMate 274 试验 (NCT02632409)。显然，如果其中任何一个确实显示出优势，那么相关的问题将变成对于那些能够耐受它的患者，它是否比基于顺铂的治疗更有效。

方案

MVAC 方案可以按照最初描述的方式给予或以剂量密集的方式给予。剂量密集方案包括甲氨蝶呤（第 1 天 30 mg/m 2）、长春碱（第 2 天 3 mg/m 2）、阿霉素（第 2 天 30 mg/m 2）、顺铂（70 mg/m 2第 2 天）和非格司亭（第 4-10 天皮下注射240 mcg/m 2 ）。该方案每 14 天重复一次，如果毒性允许，则重复 4 个周期。吉西他滨/顺铂方案如下：吉西他滨（第 1、8、15 天 1000 mg/m 2）加顺铂（第 2 天 70 mg/m 2），每 28 天重复 4 个周期，尽管剂量为密集的方案也已被描述。

副作用管理

除了对这些药物预期的化疗副作用（如恶心、呕吐、急性肾损伤和骨髓抑制）进行标准管理外，还需要牢记根治性膀胱切除术期间产生的尿流改道。根治性膀胱切除术后常见的尿流改道是回肠导管、大陆造口术（印第安纳袋）和原位新膀胱。回肠导管不断地将尿液排出到外腹壁上的小袋中。大陆造口术是由升结肠和连接到外腹壁的一小部分回肠构成的尿液储存器，需要定期插入导管以去除尿液。原位新膀胱由与天然尿道相连的回肠构成，需要通过周期性的腹部拉紧来排空。新膀胱并不总是完全排空，这可能导致感染风险增加。这种情况下的辅助化疗似乎更容易出现与感染相关的副作用，但一项回顾性分析虽然规模很小，但表明回肠导管组与新膀胱组之间的风险发生率并没有更高[22 ]。话虽如此，对于新膀胱患者来说，重要的是要注意尽可能排空膀胱，并对任何临床感染迹象保持警惕。

肿瘤监测

对于膀胱切除术后的头 2 年，NCCN 建议每 6-12 个月进行一次尿细胞学检查。高危疾病患者可考虑每 6-12 个月进行一次尿道冲洗细胞学检查，其定义为尿道切缘阳性、多灶性 CIS 或前列腺尿道侵犯。2 年后，可根据临床指征进行尿细胞学和/或尿道冲洗细胞学检查。尿液细胞学可能难以解释，因为特异性高达 94%，但敏感性低至 48% 。就实验室检测的建议而言，第 1 年，应每 3-6 个月评估一次肾功能检测（电解质和肌酐）、CBC、CMP 和 LFT。在顺铂辅助治疗后监测肾功能尤为重要。第一年后，应每年检查肾功能测试（电解质和肌酐）、LFT 和维生素 B12，直到患者出院 5 年。5 年后，建议每年检查维生素 B12。维生素 B12 缺乏可能是用于构建新膀胱的回肠切除术引起的并发症。

定义和评估复发

在辅助化疗后的膀胱切除术后肌肉浸润性膀胱癌中，NCCN 建议在前 2 年每 3-6 个月进行一次 CT 尿路造影或 MR 尿路造影以对上尿路进行成像并获得腹部和骨盆的轴向成像，以及每 3-6 个月进行一次胸部 X 光检查或胸部 CT 。或者，如果怀疑有转移性疾病，可以获得 PET/CT，但这是 2B 类推荐。头 2 年后，建议每年进行腹部和盆腔 CT 或 MRI 胸部 X 线或胸部 CT （或 PET/CT，同样是 2B 类推荐，仅在怀疑转移性疾病时）。2 年后开始的年度成像应持续到患者完成膀胱切除术后 5 年。在 5-10 年内，应每年进行一次肾脏超声检查以评估肾积水。对于膀胱切除术后超过 10 年的患者，应根据临床指征进行影像学检查。

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