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渤健新药满城风雨,靶向TREM2会是AD新希望么?


2021年6月7日,FDA宣布加速批准渤健(Biogen)公司开发的Aduhelm(aducanumab)治疗阿尔茨海默病(AD)患者。Aducanumab是基于β-淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)假说而研发的一种单克隆抗体药物。

虽然AD被发现已逾百年,但其发病原因至今未有定论,科学界更是对此众说纷纭。1991年由科学家提出的Aβ假说是其中解释AD发病机制最主流的一种观点,但自被提出以来,争议不断。

Aduhelm获批事件一出,刷屏无数,有人振奋这是18年来首个获批的新型疗法,也有人惋痛说是美版971,此举宛如饮鸩止渴。分析很多,本文不再赘述。

我们将视角切换到TREM2上,研究发现其编码变异会增加阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的风险,这些发现促进了业界对TREM2的浓厚兴趣。



1

 
TREM2的配体与信号通路



髓系细胞-2上表达的触发受体(TREM2)是免疫球蛋白超家族的跨膜受体


TREM2的配体包含大量阴离子分子,游离并结合在质膜上,包括细菌产物、DNA、脂蛋白和磷脂。TREM2由胞外结构域,一个单一的跨膜螺旋和一个缺乏任何信号转导基序的短胞内区组成,该胞外结构域包括一个V型免疫球蛋白结构域和一个短的连接肽,金属蛋白酶ADAM10和ADAM17在此处可以裂解TREM2。


对小鼠巨噬细胞的研究表明,TREM2与衔接蛋白DNAX活化蛋白12(DAP12)和DAP10通过其跨膜结构域中相反电荷的残基结合。在TREM2配体相互作用时,这些共受体被磷酸化,并招募细胞内的信号转导机制。


DAP12,又称TYRO蛋白酪氨酸激酶结合蛋白(TYROBP),介导脾酪氨酸激酶Syk的激活,而DAP10通过募集磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)促进信号转导。

 

来源参考文献1



在细胞水平上,不同环境下的TREM2信号可诱导细胞表型和功能的显著变化,包括诱导吞噬、脂质代谢和代谢转移,促进细胞存活和对抗炎症激活。



来源参考文献4



2

 
TREM2在阿尔茨海默病中的作用



TREM2和DAM在AD和其他神经退行性变病例中起着重要作用


事实上,在AD小鼠模型的小胶质细胞中过表达人TREM2改善了病理表型,包括斑块负荷和认知障碍。


与AD相关的最常见的TREM2变异体是R47H,这是一种导致配体结合能力丧失的突变,从而减弱了TREM2相互作用配体的吞噬作用,导致Aβ、APOE和CLU/APOJ以及斑块相关脂质的异常累积。


可溶性TREM2(sTREM2)在患有各种神经系统疾病的患者的脑脊液(CSF)中,其水平升高,如MS、AD、帕金森氏病(PD)、伴有前角蛋白(GRN)突变的额颞叶痴呆(FTD)、认知正常的个体自然衰老,以及唐氏综合征患者的血浆中。将sTREM2的脑脊液浓度与人脑功能的其他测量值相匹配表明,sTREM2对应于遗传性AD风险状态,并与疾病特征相关。


这些结果表明,sTREM2水平反映了小胶质细胞激活状态对已建立的神经元变性的反应,并且脑脊液sTREM2浓度可作为神经元损伤的替代免疫生物标记物。


sTREM2是通过蛋白质水解副产物或通过选择性剪接产生的,这表明sTREM2可能不仅具有生物标记物价值,而且还具有生物功能。事实上,sTREM2已被证明能促进应激下的髓系细胞存活。定向将sTREM2或sTREM2过度表达的腺病毒注射到5xFAD小鼠的大脑中,导致Ab斑块负荷减少,并以小胶质细胞依赖的方式拯救学习和记忆能力。


这个结果显示了sTREM2的治疗潜力。



3

 

TREM2在癌症中的新作用



越来越多的证据表明TREM2在肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和髓源性抑制细胞(MDSCs)中起作用。最近的一项研究发现,与健康对照组相比,肺癌患者和荷瘤小鼠的外周血单核细胞和TAMs上TREM2显著上调。此外,肿瘤细胞周围巨噬细胞的TREM2水平与肿瘤进展呈正相关。


此外,TREM2+髓系细胞在体外对T细胞增殖有较强的抑制作用。另一项研究表明,与正常胃组织相比,胃癌样本中TREM2 mRNA和蛋白质表达水平显著升高,在这项研究中,作者还证明了317名胃癌患者的TREM2水平与患者的预后呈显著的负相关。


TREM2也被认为是胶质瘤和肝细胞癌的靶点,再次证明其上调与肿瘤进展相关。此外,最近对肿瘤微环境的scRNA-seq研究表明,TREM2在多个髓样细胞亚群中表达,有些与MDSCs的各种特征性标记重叠。有研究表明,在某些肿瘤中,TREM2在癌细胞中表达,并可直接促进其生存,例如食管腺癌。


总之,越来越多的证据表明TREM2在促进肿瘤免疫抑制微环境中起着重要作用。



来源参考文献2

 

最新的研究发现TREM2–/–小鼠比野生型小鼠对各种癌症的生长有更强的抵抗力,并且对抗PD-1免疫疗法的反应更灵敏。此外,与抗PD-1联合应用时,抗TREM2单抗抑制肿瘤生长并促进肿瘤消退。


scRNA序列显示,TREM2缺失和抗TREM2均与肿瘤浸润中缺乏MRC1+和CX3CR1+巨噬细胞有关,同时,表达免疫刺激分子的髓细胞亚群的扩张可促进T细胞反应的改善。在超过200例人类癌症病例中,TREM2在肿瘤巨噬细胞中表达,并与两种癌症的延长生存期呈负相关。因此,TREM可能是靶向治疗肿瘤骨髓浸润和增强检查点免疫治疗的理想靶标。


巨噬细胞中的TREM2信号最近被认为与代谢性疾病有关。



4

 

靶向TREM2的治疗



TREM2是AD、代谢综合征和癌症的关键信号中枢,有许多可能的干预措施将TREM2通路作为治疗目标。


最突出的一种方法是用一种能阻断或激活下游信号的特异性单克隆抗体或小分子直接靶向受体的活性区。


由Alector, LLC领导的一项研究使用了一种抗TREM2的激动剂单克隆抗体(AL002),急性全身给药AL002后小胶质细胞的单细胞RNA序列在普通变体和R47H转基因小鼠中均表现出增殖诱导作用。长期服用AL002可减少丝状斑块和轴突营养不良,影响行为,并缓和小胶质细胞炎症反应。该药目前正在对AD患者进行临床一期试验


德国慕尼黑神经退行性疾病中心的Christian Haass和Denali Therapeutics领导的一项研究是针对TREM2的裂解部位,以阻断ADAMs的受体脱落,增加受体的膜浓度并增强其信号活性。4D9是一种抗体,它与TREM2的茎部区域结合并减少其蛋白水解脱落。此外,4D9抗体也被证明能激活TREM2信号,增加小胶质细胞存活和Aβ摄取。在淀粉样前体蛋白(APP)敲除的AD小鼠模型上,4D9可以使皮质斑块负荷减少,但没有报告认知能力的任何变化。


此外,靶向TREM2在肿瘤免疫治疗方面也非常具有前景,在最新的一项发表在cell的研究显示,在使用3-甲基胆蒽(MCA)诱导的肉瘤、结直肠癌和乳腺肿瘤模型中,TREM2–/–小鼠比野生型(WT)小鼠更能抵抗肿瘤生长。TREM2–/–与巨噬细胞亚群改变和肿瘤内CD8+T细胞增多有关,其中一些细胞表达PD-1。这一结果提示,TREM2阻断可能增强检查点免疫治疗介导的抗肿瘤反应。

 

 来源参考文献2

 

随后,对荷瘤小鼠应用Fc突变的抗TREM2单克隆抗体(mAb)可减缓肿瘤生长,并显著提高抗PD-1免疫治疗的疗效。通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)对骨髓细胞形态的分析表明,抗TREM2单抗治疗会引起浸润肿瘤的巨噬细胞群发生显著变化:CX3CR1+和MRC1+巨噬细胞亚群下降,同时诱导表达潜在免疫刺激分子的新亚群。


同时,研究发现TREM2是肿瘤中巨噬细胞浸润的标志物,TREM2的表达与结直肠癌(CRC)和三阴性乳腺癌(TNBC)的总生存率和无复发生存率呈负相关。抗TREM2单抗重塑肿瘤相关巨噬细胞是一个非常具有前景的补充检查点免疫治疗的途径。


 参考文献


1. The Physiology, Pathology, and Potential Therapeutic Applications of the TREM2 Signaling Pathway. Cell. 2020 Jun 11;181(6):1207-1217.

2. TREM2 Modulation Remodels the Tumor Myeloid Landscape Enhancing Anti-PD-1 Immunotherapy. Cell 2020 August 20, 182: 1–15,

 
3. Anti-human TREM2 induces microglia proliferation and reduces pathology in an Alzheimer's disease model. J Exp Med. 2020 Sep 7;217(9):e20200785.  
4. TREM2-ligand interactions in health and disease. J Mol Biol. 2017 Jun 2; 429(11): 1607–1629.  


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